Законодательная база Российской Федерации

"РУКОВОДСТВО ПО ОЦЕНКЕ РИСКА ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ НАСЕЛЕНИЯ ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, ЗАГРЯЗНЯЮЩИХ ОКРУЖАЮЩУЮ СРЕДУ. Р 2.1.10.1920-04" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 05.03.2004)

5.1.1. Оценка зависимости "доза - ответ" - это процесс количественной характеристики токсикологической информации и установления связи между воздействующей дозой (концентрацией) загрязняющего вещества и случаями вредных эффектов в экспонируемой популяции.

5.1.2. Анализ зависимости "доза - ответ" предусматривает установление причинной обусловленности развития вредного эффекта при действии данного вещества, выявление наименьшей дозы, вызывающей развитие наблюдаемого эффекта, и определение интенсивности возрастания эффекта при увеличении дозы.

5.1.3. Международная методология оценки риска предполагает, что:

- канцерогенные эффекты при воздействии химических канцерогенов, обладающих генотоксическим действием, могут возникать при любой дозе, вызывающей инициирование повреждений генетического материала;

- для неканцерогенных веществ и канцерогенов с негенотоксическим механизмом действия предполагается существование пороговых уровней, ниже которых вредные эффекты не возникают.

5.1.4. Целью данного этапа является обобщение и анализ всех имеющихся данных о гигиенических нормативах, безопасных уровнях воздействия (референтных дозах и концентрациях), критических органах/системах и вредных эффектах, а также оценка применимости этих данных для решения задач, поставленных в проекте по оценке риска.

5.1.5. На данном этапе осуществляется совместный анализ качественных данных о показателях опасности анализируемого химического соединения, полученных в процессе идентификации опасности, и сведений о количественных параметрах зависимостей "концентрация (доза) - ответ".

5.1.6. Оценка риска сугубо конкретна и оценивает риск развития конкретных вредных эффектов и/или степень правдоподобия поражения определенных органов и систем организма человека.

5.1.7. Ориентироваться следует на тот вредный эффект, который возникает при действии наименьшей из эффективных доз (критический эффект, критические органы/системы). Такой подход используется при установлении референтных уровней воздействия химических веществ. При этом, однако, не следует игнорировать и другие вредные эффекты, возникающие при дозах, превышающих пороговую.

5.1.8. Характеристиками зависимости "доза - ответ", которые наиболее часто используются для оценки канцерогенного риска, а также рисков для здоровья при воздействии некоторых наиболее распространенных химических загрязнений, достаточно подробно изученных в эпидемиологических исследованиях, являются: величина наклона зависимости, отражающая возрастание вероятности развития вредной реакции при увеличении дозы (концентрации) на 1 мг/кг или 1 мг/куб. м; уровень воздействия, связанный с определенной вероятностью эффекта (показатели этой группы применяются для установления реперных, т.е. опорных доз и концентраций). Для характеристики риска развития неканцерогенных эффектов наиболее часто используются такие показатели зависимостей "доза - ответ", как максимальная недействующая доза и минимальная доза, вызывающая пороговый эффект (для неканцерогенов и канцерогенов, обладающих негенотоксическим механизмом действия). Эти показатели являются основой для установления уровней минимального риска - референтных доз (RfD) и концентраций (RfC) химических веществ. Их применение характеризует правдоподобие отсутствия вредных реакций. Превышение референтной (безопасной) дозы не обязательно связано с развитием вредного эффекта: чем выше воздействующая доза и чем больше она превосходит референтную, тем выше вероятность появления вредных ответов. Однако оценить эту вероятность при данном методическом подходе не возможно. В связи с этим итоговые характеристики оценки экспозиции на основе референтных доз и концентраций получили название коэффициенты и индексы опасности (HQ, HI). Слово "опасность" в названиях этих характеристик подчеркивает их отличие от традиционного понятия о риске, как количественной меры вероятности развития вредного эффекта.

5.2.1. В методологии оценки риска в качестве параметров для оценки неканцерогенного риска используются референтные уровни воздействия (референтные дозы и концентрации), а также параметры зависимости "концентрация - ответ", полученные в эпидемиологических исследованиях.

5.2.2. При оценке риска развития неканцерогенных эффектов, как правило, исходят из предположения о наличии порога вредного действия, ниже которого вредные эффекты не развиваются. Однако для отдельных загрязнений окружающей среды наличие данного порога не доказано (например, взвешенные вещества).

5.2.3. Критерии установления пороговых доз/концентраций приведены в отечественных методических указаниях по установлению предельно допустимых концентраций химических веществ в различных объектах окружающей среды, а также в зарубежных руководствах.

5.2.4. Принцип установления референтных уровней воздействия представлен на рис. 5.1 <*>.

<*> Здесь и далее рисунки не приводятся.

5.2.5. При отсутствии референтной концентрации в качестве ее эквивалента возможно применение предельно допустимых концентраций (ПДК) или максимальных недействующих доз (МНД) и концентраций (МНК), установленных по прямым эффектам на здоровье: в воде водоемов - по санитарно-токсикологическому признаку вредности, в атмосферном воздухе населенных мест - по резорбтивным и рефлекторно-резорбтивным эффектам.

5.2.6. При оценке зависимости "доза (концентрация) - ответ" приоритет имеют результаты, полученные путем эпидемиологических и клинических наблюдений.

5.2.7. Различают четыре вида оценки эффекта: добавочный (атрибутивный) риск, относительный риск, добавочный популяционный риск, добавочная доля популяционного риска. При анализе результатов исследований "случай - контроль" используют показатель отношения шансов.

Относительный риск (RR) представляет собой отношение риска возникновения какого-либо заболевания у лиц, подвергавшихся воздействию изучаемого фактора, к риску заболевания у лиц, не подвергавшихся этому воздействию. Относительный риск, близкий к единице, свидетельствует об отсутствии влияния исследуемого фактора на развитие заболевания. Чем больше величина риска превышает единицу, тем более сильное влияние данный фактор оказывает на риск возникновения нарушений состояния здоровья.

Атрибутивный (добавочный) риск (AR) определяет долю риска, обусловленного воздействием изучаемых факторов окружающей среды, и представляет собой вероятность развития заболевания или другого нарушения здоровья (в % от общего числа этих заболеваний или нарушений здоровья на данной территории), связанную с исследуемым фактором. Если допустить, что исходная заболеваемость связана с другими причинами, то добавочный риск - это дополнительные случаи развития заболевания, обусловленные воздействием фактора риска.

Для построения моделей "доза (концентрация) - ответ" наиболее часто используются показатели относительного риска или отношения шансов. Вид модели определяется видом и задачами эпидемиологического исследования, но в большинстве случаев в качестве такой модели выбирается логит-модель.

Для простоты расчетов риска зависимости "концентрация - ответ" нередко характеризуют в виде прироста относительного риска или в виде относительного изменения анализируемого показателя здоровья (например, в %) при возрастании концентрации химического соединения на 10 мкг/куб. м.

Параметры для расчета риска, полученные в эпидемиологических исследованиях, могут также представляться в виде единичного эпидемиологического риска - риска на 1 мкг/куб. м.

5.2.8. Показатели, полученные в эпидемиологических исследованиях, дают возможность оценки риска по широкому спектру нарушений состояния здоровья человека (табл. 5.1).

Таблица 5.1

ПРИМЕРЫ ЗАВИСИМОСТЕЙ "КОНЦЕНТРАЦИЯ - ОТВЕТ", ПОЛУЧЕННЫХ В ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЯХ

При выборе параметров зависимости "концентрация - ответ", полученных в эпидемиологических исследованиях, приоритет следует отдавать показателям, рекомендуемым международными или правительственными организациями и издаваемым в установленном порядке Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации, как дополнение к настоящему Руководству.

5.2.9. В оценке неопределенностей при применении критериев, полученных в эпидемиологических исследованиях, важнейшее значение имеет проверка соответствия данных исследований и полученных результатов основополагающим признакам наличия причинно-следственной связи между воздействием и нарушениями состояния здоровья. Для оценки риска правомерно использовать только критерии, полученные в корректно проведенных эпидемиологических исследованиях и рекомендованные международными или национальными организациями.

5.2.10. Более подробные сведения о применении результатов эпидемиологических исследований при оценке риска приведены в ряде публикаций (Новиков С.М., Шашина Е.А. и др., 2001; Онищенко Г.Г. и соавт., 2002).

5.3.1. Рекомендуемые значения референтных доз и концентраций с указанием критических органов и/или систем, источников информации представлены в Прилож. 2.

Для экстраполяции значений RfD с перорального пути поступления на условия накожного воздействия данные величины пересчитываются с использованием коэффициента всасывания в желудочно-кишечном тракте (GIABS) на значения поглощенных доз:

где:

RfDd - поглощенная доза при накожном воздействии, мг/кг;

RfDo - референтная доза при хроническом пероральном поступлении, мг/кг.

Сведения об источниках информации о значениях GIABS приведены в книге Г.Г. Онищенко с соавт. "Основы оценки риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду" (М., 2002).

5.3.2. Для оценки риска при кратковременных воздействиях химических веществ безопасные уровни для здоровья дифференцированы по продолжительности экспозиции, контингенту экспонируемых лиц, а также тяжести возможных неблагоприятных последствий для здоровья человека. Безопасные уровни кратковременных воздействий направлены на предупреждение смертельных исходов, развития острых отравлений различной степени тяжести или неприятных субъективных ощущений при непродолжительном, но интенсивном загрязнении окружающей среды, обусловленном неблагоприятными метеорологическими условиями (смоги, токсические туманы), аварийными нештатными ситуациями, а также залповыми выбросами, сбросами и проливами токсичных веществ в высоких концентрациях на опасных производствах. Эти уровни обычно разрабатываются для условий кратковременного непрерывного химического воздействия с продолжительностью от 5 - 30 мин. до 6 - 8 и 24 ч. При этом предполагается, что повторное острое воздействие на население недопустимо или время его возможного наступления многократно превышает продолжительность восстановительного периода. Рядом зарубежных организаций разрабатываются также референтные и аварийные уровни воздействия для условий подострого воздействия (Онищенко Г.Г. и соавт., 2002). Уровни острых воздействий дифференцируются с учетом тяжести возможных нарушений состояния здоровья (рис. 5.2).

В Прилож. 2 приведены только сведения о рекомендуемых значениях референтных уровней острых ингаляционных воздействий на население (ARfC) - максимальных концентрациях, не вызывающих вредных для здоровья эффектов у большинства чувствительных индивидуумов при регламентированном времени усреднения экспозиции.

5.3.3. В отношении ряда химических веществ (например, озона, взвешенных частиц, диоксида серы и др.) оценка риска для здоровья, связанного с их кратковременными воздействиями, может осуществляться с применением показателей зависимости "концентрация - ответ", полученных в эпидемиологических исследованиях.

5.4.1. Канцерогенез - многостадийный процесс, включающий три основные стадии: инициация (мутационные процессы в клетке), промоция (преобразование инициированных клеток в опухолевые) и прогрессия (приобретение клетками свойств злокачественности).

5.4.2. Механизм канцерогенного действия может быть связан как с прямым повреждением генома (генотоксические канцерогены), так его опосредованным повреждением (эпигенетические канцерогены). Предполагается, что действие генотоксических канцерогенов не имеет порога канцерогенного действия. Негенотоксические канцерогены могут обладать порогом вредного действия, ниже которого канцерогенного риска не возникает.

5.4.3. Оценка зависимости "доза - ответ" у канцерогенов с беспороговым механизмом действия осуществляется путем линейной экстраполяции реально наблюдаемых в эксперименте или в эпидемиологических исследованиях зависимостей в области малых доз и нулевого канцерогенного риска. Пример зависимости "доза - ответ" для канцерогена с беспороговым механизмом действия приведен на рис. 5.3.

5.4.4. Основной параметр для оценки канцерогенного риска воздействия канцерогенного агента с беспороговым механизмом действия - фактор канцерогенного потенциала (CPF) или фактор наклона (SF), характеризующий степень нарастания канцерогенного риска с увеличением воздействующей дозы на одну единицу. Фактор наклона имеет размерность (мг/кг x день))(-1). Этот показатель отражает верхнюю, консервативную оценку канцерогенного риска за ожидаемую продолжительность жизни человека (70 лет). Значения SF устанавливаются раздельно для ингаляционного (SFi) и перорального (SFo) поступления химических канцерогенов. Перечень канцерогенных веществ с отобранными в соответствии с международными рекомендациями факторами канцерогенного потенциала, классами канцерогенности по классификациям U.S. EPA и МАИР, а также источниками информации содержится в Прилож. 2.

5.4.5. Другим параметром для оценки канцерогенного риска является величина так называемого единичного риска (UR), представляющего собой верхнюю, консервативную оценку канцерогенного риска у человека, подвергающегося на протяжении всей своей жизни постоянному воздействию анализируемого канцерогена в концентрации 1 мкг/куб. м (атмосферный воздух) или 1 мкг/л (питьевая вода).

5.4.6. Единичный риск рассчитывается с использованием величины SF и стандартных значений массы тела человека (70 кг), суточного потребления воздуха (20 куб. м/сут.) и питьевой воды (2 л/сут.) (формулы 5.2 и 5.3):

5.4.7. В настоящее время имеются лишь единичные данные о значениях SF для накожного пути поступления химических веществ (SFd). В международно признанной методологии оценки риска величина SFd для накожного воздействия рассчитывается исходя из значений коэффициента абсорбции в желудочно-кишечном тракте (GIABS) и величины SFo, полученной при пероральном введении химического канцерогена. В основе данного подхода лежит расчет абсорбированной дозы и предположение о биологической эквивалентности абсорбированных доз при перкутанном и пероральном путях поступления:

5.5.1. Выбор параметров для последующего расчета риска во многом определяется целью и задачами исследований. Обоснование показателей, использующихся для оценки риска, осуществляется на основе новейших и наиболее достоверных данных о влиянии химических веществ на здоровье человека.

5.5.2. Основными источниками неопределенностей, которые могут иметь место при проведении оценки зависимости "доза/концентрация - ответ", являются неопределенности:

- связанные с установлением референтного уровня воздействия;

- обусловленные переносом результатов эпидемиологических исследований на оцениваемую экспонируемую популяцию;

- связанные с установлением степени доказанности канцерогенного эффекта у человека;

- в определении критических органов/систем и вредных эффектов;

- связанные с незнанием механизмов взаимодействия компонентов смесей химических веществ или особенностей токсикокинетики и токсикодинамики при разных путях поступления вредного вещества в организм и при одновременном его поступлении разными путями.