Законодательная база Российской Федерации

ПРИКАЗ Минздрава РФ N 432, Минэкономики РФ N 512 от 03.12.99 (ред. от 29.12.2001) "О ВВЕДЕНИИ В ДЕЙСТВИЕ СТАНДАРТА ОТРАСЛИ ОСТ 42-510-98 "ПРАВИЛА ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ (GMP)"

6.1.1. Основной целью фармацевтического производства является изготовление лекарственных веществ и готовых лекарственных средств. При этом используется исходное сырье и вспомогательные, упаковочные и маркировочные материалы.

6.1.2. Неотъемлемой частью системы обеспечения качества готовых продуктов является составленная надлежащим образом документация. Она должна быть связана со всеми разделами настоящих Правил и отражать их основные требования.

6.1.3. Процесс производства должен осуществляться в строгом соответствии с технологическим регламентом, отражающим требования Правил, что обеспечивает получение готовых продуктов надлежащего качества.

6.2.1. Фармацевтические предприятия должны иметь утвержденную в установленном порядке нормативную документацию на исходное сырье, в том числе стандарт предприятия.

6.2.2. На производстве должен быть утвержденный стандарт предприятия, который включает в себя:

-описание сырья с указанием его названия, условного обозначения и/или кода;

-ссылку на имеющуюся нормативную документацию;

-указание возможных поставщиков сырья, с которыми согласованы нормативная документация, объемы и сроки его поставок;

-инструкции по отбору проб и проведению входного контроля;

-требования к качеству, включая дополнительные, с учетом специфики производства;

-надлежащие условия хранения и меры предосторожности при обращении с сырьем;

-срок годности или дату, после которой требуется дополнительная проверка качества.

6.2.3. При получении серии сырья необходимо проверить совпадение сведений в бланке заказа, в накладной и на этикетках поставщика, отсутствие повреждения упаковки и ее чистоту, наличие документов, удостоверяющих качество сырья. Получение каждой серии сырья должно регистрироваться.

6.2.4. Если одновременно было поставлено несколько различных серий одного наименования сырья, каждую серию следует рассматривать отдельно в отношении отбора проб, проведения входного контроля по нормативной документации и выдачи разрешения на использование в производстве.

6.2.5. Полученное сырье подвергается входному контролю согласно действующей документации, для чего от каждой серии сырья отбирают средние пробы. Отбор проб должен проводиться в соответствии с письменной инструкцией в специально оборудованном помещении и с соблюдением условий, исключающих дополнительное загрязнение сырья или другое снижение качества. Желательно, чтобы отбор проб проводился одним уполномоченным сотрудником ОКК под контролем другого.

Любые отклонения от требований нормативной документации, в том числе повреждения упаковки, которые могут повлиять на качество исходного сырья, должны быть зарегистрированы.

6.2.6. Полученное сырье должно быть снабжено этикеткой, содержащей следующую информацию:

-название продукта, условное обозначение и/или код;

-номер серии;

-срок годности или дату, после которой требуется дополнительная проверка качества.

При этом целесообразно использовать цветные этикетки. В процессе прохождения различных стадий контроля и в зависимости от его результатов (например, сырье разрешено к использованию или забраковано) этикетки заменяются.

6.2.7. Сырье должно храниться в помещениях для хранения, изолированных от основного производства. Для предотвращения смешивания и загрязнения сырья необходимо предусмотреть отдельные помещения или участки приема, хранения и выдачи.

При хранении должен быть обеспечен удобный доступ к сырью имеющего полномочия персонала.

6.2.8. При проведении работ с сырьем должны строго соблюдаться существующие нормы санитарии, гигиены и техники безопасности.

6.2.9. Сырье выдается в производство при соответствии его требованиям нормативной документации по разрешению отдела контроля качества. Выдача и баланс запаса сырья должны регистрироваться.

6.2.10. От каждой полученной серии сырья необходимо оставлять образцы в достаточном количестве на случай проведения повторных аналитических проверок и хранить в соответствии с п.2.3.3.

6.2.11. В первую очередь следует использовать имеющие соответствующее разрешение ОКК те серии сырья, которые поступили на предприятие раньше.

6.2.12. Взвешивание и/или отмеривание сырья для использования в производстве должно осуществляться уполномоченным персоналом цеха в соответствии с письменной инструкцией. Перед взвешиванием и/или отмериванием сырья необходимо убедиться, что оно разрешено для использования, а емкости для сырья чистые и соответствующим образом промаркированы. Взвешивание должен проводить один сотрудник под контролем другого.

6.2.13. Во избежание вторичной контаминации должно быть уделено внимание условиям доставки исходного сырья к производственному участку.

6.2.14. Все компоненты, входящие в состав нестерильных лекарственных средств, должны регулярно подвергаться проверке на микробную контаминацию.

6.2.15. Все компоненты, входящие в состав стерильных лекарственных средств, должны регулярно подвергаться проверке на стерильность или микробную контаминацию и при необходимости на пирогенность. Допустимое количество микроорганизмов должно быть указано в стандартах предприятия на каждый вид сырья. При необходимости должно проводиться определение содержания механических включений в исходном сырье.

6.2.16. Забракованное сырье должно быть промаркировано и возвращено поставщику или уничтожено, что должно быть документально оформлено.

6.3.1. Материалы первичной упаковки, используемые в производстве лекарственных средств, должны:

-обеспечивать защиту лекарственных средств от воздействия неблагоприятных условий внешней среды;

-предохранять от механических воздействий;

-быть удобными для повседневного пользования;

-быть эстетичными по внешнему виду.

6.3.2. Фармацевтические предприятия должны разработать инструкции, охватывающие все аспекты обращения с материалами первичной упаковки (процесс подготовки, использование и методы контроля качества). Их осуществление гарантирует требуемый уровень чистоты материалов первичной упаковки по механическому и микробному загрязнению.

6.3.3. Для изготовления материалов первичной упаковки (ампулы, флаконы, банки, колпачки, пробки и т.д.) должны применяться материалы, не влияющие на стабильность и фармакотерапевтические свойства укупоренных лекарственных средств.

6.3.4. Форма, размеры и допустимые отклонения от размеров материалов первичной упаковки должны отвечать требованиям соответствующих стандартов.

6.3.5. Все материалы первичной упаковки должны соответствовать специально разработанным и утвержденным на предприятии стандартам или инструкциям предприятия и поступать на предприятия от поставщиков в упакованном виде, обеспечивающем их сохранность и предотвращающем возможность вторичного загрязнения на протяжении всего срока хранения.

6.3.6. Упаковочные материалы необходимо хранить в приспособленных для этого помещениях с учетом исключения возможности их смешивания или загрязнения. В первую очередь следует использовать имеющие соответствующее разрешение ОКК те серии упаковочных материалов, которые поступили на предприятие раньше. Старые или устаревшие материалы первичной упаковки следует уничтожать, что должно быть документально оформлено.

6.3.7. При транспортировке подготовленных материалов первичной упаковки из одного помещения в другое должны быть предусмотрены специальные устройства, приспособления или контейнеры, исключающие возможность их вторичного загрязнения или смешивания.

6.3.8. При упаковке лекарственных средств для детей целесообразно использование одноразовых пакетов из пленочных термосвариваемых материалов. Упаковки многоразового использования, содержащие растворы, сиропы и суспензии для приема внутрь, должны комплектоваться средствами дозирования в соответствии с возрастом ребенка. Применение упаковок многоразового использования для сильнодействующих лекарственных средств, предназначенных для детей, недопустимо. Все виды упаковки лекарственных средств для детей должны иметь отличительную маркировку.

6.3.9. Материалы первичной упаковки для инъекционных лекарственных средств (ампулы, флаконы, бутылки, резиновые пробки) должны проверяться на отсутствие механических включений. При производстве инъекционных лекарственных средств, не стерилизуемых в первичной упаковке, кроме того, следует контролировать их стерильность и, при необходимости, пирогенность. Если процесс подготовки материалов первичной упаковки был валидирован, контроль их стерильности и пирогенности может проводиться в отдельных случаях.

6.4.1. Технологический процесс должен осуществляться в соответствии с технологическим регламентом с целью обеспечения выпуска готового продукта, соответствующего всем требованиям нормативной документации. Особое внимание следует уделять вопросам модернизации и совершенствования процесса производства.

6.4.2. Операции технологического процесса должны выполняться и контролироваться квалифицированным персоналом с использованием необходимого оборудования и приборов в специально предназначенных для этих целей помещениях.

6.4.3. Все виды обработки и использования сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, полупродуктов и готового продукта, включая приемку, карантин, отбор и анализ проб, хранение, маркировку и упаковку, должны осуществляться и регистрироваться в соответствии с письменными инструкциями и стандартами предприятия. Любые изменения в технологическом процессе должны вводиться и регистрироваться в установленном на предприятии порядке. Любые отклонения в ходе проведения производственных операций должны регистрироваться.

6.4.4. Условия проведения технологического процесса должны обеспечивать:

-создание поточности технологического процесса;

-согласованность, безопасность и безаварийность работы всего технологического оборудования и оптимальную его загрузку;

-исключение или сведение к минимуму контактов работающего персонала с сырьем, вспомогательными материалами, материалами первичной упаковки и готовым продуктом в процессе обслуживания оборудования и при выполнении производственных операций;

-строгое документирование всех стадий технологического процесса, включая составление материального баланса;

переработку образующихся отходов;

-автоматизацию и компьютеризацию технологических процессов, механизацию вспомогательных и погрузочно-разгрузочных работ.

6.4.5. Добавление взвешенного и/или отмеренного сырья при получении каждой серии продукта должно осуществляться уполномоченным персоналом цеха в соответствии с письменной инструкцией. Добавление сырья должен проводить один сотрудник под контролем другого. Расчетные количества загружаемых компонентов должны обеспечить содержание в готовом продукте не менее 100% указанного на этикетке количества действующего вещества.

6.4.6. Требования к допустимым срокам и условиям хранения полупродуктов должны быть установлены и отражены в технологических регламентах или другой производственной документации.

6.4.7. Особое внимание следует уделять процессу производства стерильных лекарственных средств, для подготовки которого необходимо выполнять комплекс мероприятий, описанных в соответствующих разделах настоящего документа (подготовка помещений, вентиляционного воздуха, оборудования, персонала к работе).

6.4.8. При производстве лекарственных средств применяют следующие методы стерилизации:

-термический (паровой или воздушный);

-стерилизующая фильтрация;

-химический (газовый);

-радиационный.

При выборе метода и режима стерилизации необходимо учитывать свойства, объем, массу стерилизуемых веществ или материалов и их микробную контаминацию до стерилизации. Для всех термостабильных веществ метод тепловой стерилизации является предпочтительным.

Контроль эффективности процесса стерилизации осуществляется с помощью контрольно-измерительных приборов, химических и биологических индикаторов. Процесс стерилизации должен быть валидирован.

В случае применения метода стерилизующей фильтрации она должна выполняться как можно ближе к моменту и месту розлива. Фильтрующий материал не должен влиять на продукт. Применение фильтров, содержащих асбест, разрешается в исключительных случаях при обязательном использовании конечного мембранного фильтра с размером пор не более 0,22 мкм. Целостность фильтра и герметичность собранной установки должны проверяться соответствующими методами перед началом и по окончании фильтрации.

6.4.9. Организация и проведение технологического процесса должны исключать возможность смешивания простерилизованного и еще не стерилизованного продукта. В этом случае следует использовать стерилизационное оборудование, вход и выход которого находятся в раздельных и несообщающихся помещениях.

6.5.1. На предприятии должны иметься инструкции, отражающие правила приемки и идентификации упаковочных и маркировочных материалов, проверки рабочих мест и оборудования, порядок работы при упаковке и маркировке.

6.5.2. Готовый продукт должен иметь четкую маркировку. Содержание маркировки и оформление надписей должны соответствовать требованиям, установленным действующей нормативной документацией на конкретные виды лекарственных средств. В маркировке продуктов целесообразно использовать кодирование, облегчающее автоматизированную идентификацию.

6.5.3. Маркировка может быть выполнена в виде специальных этикеток или нанесена непосредственно на первичную упаковку.

6.5.4. Изготовление этикеток и других печатных материалов должно быть организовано таким образом, чтобы избежать возможности их смешивания и/или перепутывания.

6.5.5. Этикетки и другие печатные материалы для маркировки и упаковки должны храниться в контейнерах в помещениях для хранения. Этикетки и другие маркировочные материалы, предназначенные для каждого наименования и дозы готового лекарственного средства, должны храниться отдельно. Их выдача в производство может быть разрешена только при наличии соответствующего письменного распоряжения.

6.5.6. Транспортирование этикеток из помещения для хранения к линии маркировки и упаковки должно быть организовано так, чтобы гарантировать невозможность их подделки, смешивания или перепутывания с этикетками, предназначенными для маркировки других лекарственных средств, сырья или вспомогательных материалов.

6.5.7. Устаревшие и вышедшие из употребления этикетки, маркировочные и упаковочные материалы, а также неиспользованные этикетки с проставленными на них номером серии или другими данными подлежат уничтожению, что должно быть документально оформлено.

6.5.8. Для обеспечения сохранности при транспортировке готовые лекарственные средства должны быть дополнительно упакованы во вторичную и групповую тару в соответствии с действующей нормативной документацией.

6.5.9. Маркировка вторичной упаковки должна отвечать требованиям действующей нормативной документации. Кроме того, она должна содержать указание о количестве первичных упаковок в одной коробке.

6.5.10. Маркировка групповой упаковки должна отвечать требованиям действующей нормативной документации с учетом маркировки вторичной упаковки.

6.5.11. Перед отправкой готового продукта с территории предприятия специально выделенным для этих целей персоналом должны быть проверены соответствие маркировки вторичной и групповой упаковки.

6.5.12. Транспортирование лекарственных средств, упакованных в групповую тару, должно осуществляться в закрытых транспортных средствах в соответствии с требованиями действующей нормативной документации и правилами, действующими на соответствующем виде транспорта.

6.6.1. Контроль качества готовых лекарственных средств должен осуществляться в соответствии с разделом 2.3.

6.6.2. Готовые лекарственные средства до получения разрешения на их реализацию должны храниться на карантине при условиях, установленных производителем и обеспечивающих их сохранность.

6.6.3. При необходимости должны быть указаны требования к срокам периодических осмотров хранимого продукта, способу укладки, а также специальные требования к хранению ядовитых и сильнодействующих (список А и В), огнеопасных, взрывоопасных продуктов и продуктов с ограниченным сроком хранения.

6.6.4. После выдачи разрешения на реализацию готовые лекарственные средства также должны храниться при условиях, установленных изготовителем и обеспечивающих их сохранность.

6.6.5. На каждое готовое лекарственное средство на предприятии следует вести досье, в котором должны быть собраны: материалы, касающиеся разработки препарата, включая разрешение на медицинское применение, а также внедрения его на данном производстве; дополнительные требования к сырью, вспомогательным, упаковочным и маркировочным материалам, полупродуктам и готовому продукту; краткая характеристика процесса получения каждой производственной серии с указанием даты, возможных производственных ошибок и их устранения; документация по реализации готового лекарственного средства, включая возможные рекламации.

6.7.1. Использование остатков продукта от серии посредством включения их в последующие серии должно проводиться в исключительных случаях на основе соответствующего письменного разрешения ОКК. Предельное количество остаточного продукта, добавляемого к последующей серии, должно быть четко регламентировано.

6.7.2. Серии продукта, содержащие остатки от предыдущих серий, могут быть разрешены к выпуску только при наличии разрешений на выпуск серий, их которых образовались эти остатки. Использование остатков, способных оказать отрицательное воздействие на качество продукта, недопустимо.

6.7.3. Забракованный продукт должен быть зарегистрирован, промаркирован и передан на карантин, не допускающий его использование в процессе производства вплоть до принятия решения ОКК о возможности утилизации брака.

6.7.4. Переработка забракованного продукта допускается ОКК лишь при условии, что в результате переработки будет получен продукт, полностью удовлетворяющий всем требованиям нормативной документации. В противном случае забракованный продукт подлежит уничтожению. Уничтожение должно быть осуществлено в соответствии с письменной инструкцией и документально оформлено.

6.8.1. Необходимо обеспечить правильное и безопасное хранение отходов производства, подлежащих уничтожению, и мусора. Их следует помещать в специальные промаркированные емкости. Токсические вещества и горючие материалы следует хранить в пригодных для этих целей, промаркированных, закрытых емкостях. Емкости с отходами следует ежедневно выносить в специально отведенные места вне производственных зданий, а их содержимое следует регулярно вывозить на переработку или утилизацию.

6.8.2. Жидкие отходы не разрешается хранить в зданиях. Они должны быть собраны в специальные приемники для последующего удаления из зданий по трубопроводам. Удаление их должно быть безопасным и проводиться регулярно через небольшие промежутки времени при соблюдении необходимых санитарно-гигиенических условий.

6.8.3. На предприятии должны быть созданы условия для предотвращения хищений подлежащих уничтожению вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов, исходного сырья и забракованной продукции.

6.9.1. С целью предотвращения выпуска готового продукта, не соответствующего требованиям нормативной документации, должен проводиться постадийный контроль процесса производства, который осуществляется сотрудниками цеховой лаборатории (регулярно) и отдела контроля качества (периодически) в соответствии с действующими отраслевыми документами, технологическими регламентами и письменными инструкциями. Периодичность проверок определяется руководством предприятия и отдела контроля качества применительно к данному продукту и процессу производства.

6.9.2. В ходе постадийного контроля проверяется:

-соответствие используемых сырья, вспомогательных, упаковочных и маркировочных материалов и полупродуктов требованиям нормативной документации;

-санитарное состояние цехов, рабочих мест и оборудования;

-выполнение регламентированных технологических операций и соблюдение технологических режимов работы.

Результаты постадийного контроля отражаются в соответствующих журналах и в досье на препарат. При обнаружении отклонений от режимов и норм технологического процесса должны быть выявлены причины и приняты меры по их ликвидации, что должно быть документально оформлено и внесено в досье.

6.10.1. Документация должна быть тщательно разработана, составлена, проверена, утверждена и распределена. Она должна отвечать соответствующим положениям производства и реализации готового продукта.

6.10.2. Все документы должны быть утверждены и подписаны с указанием даты компетентными и правомочными лицами. Любое исправление записи в документах должно быть завизировано ответственным лицом, а причина исправления, при необходимости, должна быть отражена в досье на препарат.

6.10.3. Содержание документов должно быть однозначным и не иметь двойного толкования. Они должны быть доступными и легко контролируемыми. Копии документов должны быть четкими и разборчивыми.

6.10.4. Отдельные документы относительно производства каждого продукта должны регулярно пересматриваться с указанием даты пересмотра. Если документ был пересмотрен, необходимо исключить ошибочное применение старой редакции.

6.10.5. Документы не должны быть рукописными. Однако, если в них необходимо внести какие-либо данные, записи могут быть сделаны от руки, при условии их визирования правомочным сотрудником. Записи должны быть однозначными, разборчивыми, четкими и нестираемыми.

6.10.6. Данные могут быть записаны при помощи систем электронной обработки информации (компьютеров), фотографическим или иным надежным способом. Инструкции, относящиеся к используемой системе записи, должны быть доступны, а правильность записей должна контролироваться ответственными лицами. Если документацию ведут с использованием компьютеров, только правомочные сотрудники могут вводить данные в компьютер или изменять их.

Изменения в записях или их уничтожение должны быть запротоколированы. Доступ к информации должен быть защищен паролем (кодом) или иным способом, а ввод основных данных должен подвергаться независимому контролю. Записи, хранящиеся в электронной памяти, должны быть дополнительно защищены переносом на магнитную ленту, микрофильм, бумагу или другими способами.

6.10.7. Записи, отражающие все стадии производственного процесса или проведения контрольных испытаний, должны выполняться одновременно с проведением процесса производства или контроля. Все регистрационные записи должны храниться в течение определенного периода времени, но не менее 1 года после окончания срока годности лекарственного средства.

6.10.8. Основными документами, которые должны использоваться в процессе производства, являются:

-технологические регламенты;

-инструкции;

-производственные регистрационные записи;

-аналитические методики, спецификации качества и другие стандарты предприятия.

6.10.9. В соответствии с утвержденными технологическими регламентами процесс производства каждого лекарственного средства должен быть описан специальными инструкциями. Эти инструкции должны содержать как минимум следующие данные:

-название, вид лекарственной формы и дозировку лекарственного средства;

-подлинность, количество и качество каждого вида исходного сырья, используемого в производстве на всех стадиях;

-описание операций по производству и хранению полупродуктов и готовых лекарственных средств;

-теоретический выход готового продукта на различных стадиях производства и допустимые пределы фактического выхода;

-описание способов упаковки и маркировки лекарственного средства;

-описание необходимых контрольных анализов, которые следует проводить на каждой стадии производства, и название подразделений, осуществляющих контроль.

6.10.10. Производственные регистрационные записи (отчет о серии, маршрутные карты и др.) должны содержать следующую информацию обо всех этапах производства и контроля каждой серии лекарственных средств, показывая, что серия была изготовлена и проанализирована в соответствии с технологическим регламентом и письменными инструкциями:

-название фармацевтического предприятия;

-название и дозировку лекарственного средства;

-дату изготовления серии;

-полную химическую формулу активного вещества;

-номер серии (или контрольный номер анализа) каждого компонента, используемого при изготовлении лекарственного средства;

-фактический выход готового продукта на различных стадиях производства по отношению к теоретическому выходу;

-должным образом составленную и подписанную регистрационную запись последовательных этапов производства, принятых мер предосторожности и специальных мер, которые принимались при изготовлении данной серии лекарственного средства;

-регистрационные записи всех проведенных во время изготовления лекарственных средств анализов и полученных результатов;

-образец этикетки, пачки, инструкции, используемых для данной серии;

-номер серии материалов первичной упаковки;

-подпись специалиста, осуществляющего контроль проведения технологических операций, и дата проставления подписи;

-паспорт (сертификат качества), свидетельствующий о соответствии серии лекарственного средства действующей нормативной документации;

- указание по переработке или ликвидации забракованной серии лекарственного средства.