ПОСТАНОВЛЕНИЕ Госкомсанэпиднадзора РФ от 12.08.94 N 8 "ОБ УТВЕРЖДЕНИИ САНИТАРНЫХ ПРАВИЛ" (вместе с "ПРОИЗВОДСТВО И КОНТРОЛЬ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ОБЕСПЕЧЕНИЯ ИХ КАЧЕСТВА. СП 3.3.2.015-94"

САНИТАРНЫЕ ПРАВИЛА
1. Область применения

Настоящие санитарные правила включают комплекс требований к производству и контролю медицинских иммунобиологических препаратов, гарантированно обеспечивающих их активность, безопасность и стабильность.

Все положения настоящего документа распространяются предприятия, производящие МИБП, независимо от их ведомственной принадлежности и формы собственности.

2. Нормативные ссылки

Практика качественного производства фармацевтической продукции, 1992, WНО Technical Report Series, N 823, р.р. 14-79

GMP for biological products, 1992, WHO Technical Report Series, N 882, р.р. 22-30

Guidelines for national authorities on quality аssurаnсе for biological ргоducts, 1992, WHO Technical Report Series N 882, р.р. 31-46

Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств, 1992.

О совершенствовании системы государственного надзора за качеством медицинских иммунобиологических препаратов, порядок испытания и внедрения новых препаратов в практику здравоохранения. Приказ МЗ СССР N 655 от 15.08.88 г.

3. Общие положения

3.1. Целью введения в действие настоящих Правил является систематизация требований по организации производства и контролю МИБП от начала переработки сырья до выпуска готовых продуктов. Правила содержит общие требования к производству, хранению и транспортировке МИБП. Требования к производственным помещениям, технологическому оборудованию, персоналу, санитарно-гигиеническому режиму конкретных производств устанавливаются в зависимости от уровня потенциальной опасности для человека и окружающей среды, а также необходимой чистоты отдельных производственных процессов.

С одной стороны, производство МИБП должно осуществляться в соответствии с основными принципами GMP для лекарственных средств, а с другой стороны, данные Правила следует рассматривать как дополнение к требованиям, описанным в НТД на производство и контроль конкретных МИБП.

Изготовление МИБП имеет некоторые специфические особенности, связанные с природой этих препаратов, процессами производства и требует принятия особых мер предосторожности. Кроме того, биологическим процессам свойственна изменчивость, что оказывает влияние на характер получаемых продуктов.

Контроль биологических препаратов почти всегда связан с применением биологических и аналитических методов, для которых характерна более значительная вариабельность, чем для определений физико-химических параметров препаратов. В связи с многоступенчатостью в изготовлении биологических препаратов большое значение приобретают контроли, проводимые на промежуточных стадиях процесса производства.

Настоящие Правила содержат общие требования для всей группы этих препаратов. Особенности производства и контроля отдельных видов МИБП более детально описаны в документации на эти препараты (фармстатьях, регламентах производства). В настоящих Правилах не рассматриваются вопросы техники безопасности, которые изложены в соответствующих нормативных документах.

3.2. Принципы обеспечения качества МИБП

3.2.1. Качество МИБП обеспечивается комплексом мероприятий, учитывающих международные и национальные требования и рекомендации по производству и контролю биологических препаратов.

3.2.2. Предприятия, выпускающие МИБП, должны иметь "Аттестат производства" и "Сертификат качества" на каждый препарат.

Предприятия несут ответственность за качество выпускаемых ими готовых МИБП и гарантируют соответствие их требованиям нормативно-технической документации.

3.2.3. Комплекс мероприятий по обеспечению качества МИБП предусматривает:

четкую регламентацию всех производственных процессов получения готовых МИБП и всех сколько-нибудь значительных изменений в этих процессах;

обеспеченность производства должным образом обученным и квалифицированным персоналом, необходимым набором стандартов, помещениями, соответствующим оборудованием, реактивами, лабораторными животными, а такие сырьем, вспомогательными, упаковочными и маркировочными материалами необходимого качества, утвержденными технологическими регламентами и инструкциями;

регистрацию всех этапов производства, проводимых анализов и полученных результатов;

реализацию готового продукта с последующим сохранением образцов продукции и регистрационных записей в течение определенного времени;

регламентацию порядка транспортирования и соблюдение режима "холодовой цепи"

регламентацию порядка возврата при необходимости любой серии готовых МИБП на стадии продажи или поставки с последующим анализом причин нарушения качества готовых МИБП;

надзор за качеством МИБП со стороны национального контрольного органа.

3.2.4. Надзорные функции национального контрольного органа включают:

экспертизу документации на новые препараты или изменения в документации на коммерческие МИБП;

контроль лабораторных и экспериментально-производственных серий новых МИБП;

контроль коммерческих серий МИБП;

регулярные проверки предприятий, их аттестацию и выдачу разрешения на выпуск новых МИБП;

экспертизу документации и контроль зарубежных МИБП при их регистрации, контроль серий импортируемых и экспортируемых серий МИБП;

организацию государственных испытаний новых МИБП.

4. Термины и определения

4.1. Брак. Препарат, не соответствующий требованиям НТД.

4.2. Вентиляционный воздух. Очищенный воздух, поступающий от вентилятора и обеспечивающий соответствующий класс чистоты производственного помещения.

4.3. Воздушный шлюз. Установленное в замкнутом пространстве между помещениями различных классов чистоты устройство, предотвращающее проникновение механических частиц и микроорганизмов в "чистое помещение".

4.4. Входной контроль. Контроль продукции поставщика, поступившей к потребителю (на предприятие) и предназначаемой для использования при изготовлении препарата.

4.5. Выборочный контроль. Контроль, при котором решение о качестве контролируемой серии принимается по результатам контроля одной или нескольких выборок.

4.6. Выпуск. Акт посредством которого разрешается направление каждой конкретной серии препарата потребителю. Основанием для выпуска должна служить совокупность информации о качестве серии, полученной при входном контроле: сырья, реактивов и материалов, использованных при производстве серии результатов операционного контроля, в том числе контроля полуфабриката, а также результатов контроля готовой серии препарата.

4.7. Карантин. Любой изолированный материал (исходный, полуфабрикат, готовый препарат, прочие материалы, животные), который не может быть использован без специального разрешения.

4.8. Класс чистоты помещения. Устанавливается по содержанию механических частиц определенного размера и микроорганизмов в 1 м куб. воздуха.

4.9. Качество продукции (препарата). Совокупность свойств, продукции, обуславливающих ее способность удовлетворять определенные потребности в соответствии с ее назначением.

4.10. Контроль качества продукции. Проверка с помощью утвержденных методов соответствия показателей качества продукции установленным требованиям.

4.11. Ламинарный поток. Движение параллельных потоков воздуха с заданной скоростью внутри ограниченного пространства.

4.12. Термин маркировка имеет два отдельных значения:

А - обозначает печатный материал на контейнере (этикетку, картон - вкладыш и др. печатные материалы);

В - обозначает процесс прикрепления этикеток к контейнерам.

4.13. Медицинские иммунобиологические препараты (МИБП). Лекарственные средства, предназначенные для иммунопрофилактики, иммунотерапии и диагностики инфекционных и неинфекционных болезней и аллергических состояний. Такими препаратами являются вакцины, анатоксины, бактериофаги, зубиотики, иммуноглобулины, сыворотки, диагностические препараты, аллергены, питательные среды.

4.14. Музей юридических образцов. Подразделение ОБТК, предназначенное для хранения образцов серий препаратов, произведенных предприятием, отконтролированных по всем показателям, предусмотренным НТД, получивших контрольный номер ОБТК.

4.15. Нормативно-техническая документации (НТД). Комплект документов, устанавливающих требования к изготовлению и контролю препарата, к готовому препарату, его хранению, транспортированию и применению, разработанных и утвержденных в установленном порядке. В комплект НТД на медицинские биологические препараты, как правило, входит регламент производства, фармакопейная статья, инструкция по применению препарата.

4.16. Операционный контроль. Контроль продукции или процесса во время выполнения либо после завершения технологической операции.

4.17. Отделение биологического и технологического контроля (ОБТК). Отдел, структура которого, квалификация персонам, оборудование позволяют ему беспристрастно оценивать препарат в процессе производства, а также готовую продукцию.

4.18. Параметр продукции. Признаки продукции, количественно характеризующие ее свойство.

4.19. Показатель качества. Количественная характеристика свойств продукта (препарата), входящая в его качество, рассматриваемая применительно к условиям его потребления.

4.20. Полуфабрикат. Субстанция или смесь субстанций, которые могут подвергнуться дальнейшей обработке.

4.21. Производственный контроль. Контроль, осуществляемый на стадии производства.

4.22. Производство. Все операции, относящиеся к созданию препарата, включая получение и обработку сырья и других исходных материалов, процесс изготовления препарата, его расфасовка, этикетирование, упаковка.

4.23. Серия. Ограниченное количество сырья, промежуточного продукта или готового препарата, полученное за один производственный цикл, с одинаковой степенью риска контаминации в процессе розлива и сушки (в случае ее применения).

4.24. Сохраняемость (стабильность) продукта. Средняя продолжительность сохранения основных показателей качества продукции.

4.25. Спецификация. Детальное описание требований, которым должны соответствовать используемые продукты или материалы. Это же относится и к изготовленному продукту. Они являются основой для оценки качества.

4.26. Стабильность технологического процесса. Свойство технологического процесса, обуславливающее постоянство распределения его контролируемых параметров.

4.27. Сырье. Все субстанции, используемые при изготовлении препарата (активные или инертные) независимо от того, остаются ли они неизменными или претерпевают изменения в ходе производственного процесса.

4.28. Технологическая одежда. Комплект одежды, предназначенный для защиты сырья, вспомогательных материалов и готовой продукции.

4.29. Упаковка. Все операции (кроме стерильного розлива МИБП в первичный контейнер: ампулу, флакон), включая маркировку, которые проводятся с готовым продуктом, чтобы получить конечный продукт.

4.30. Упаковочный материал. Любой материал, включая печатный, служащий для упаковки МИБП, кроме внешней упаковки, используемой для транспортировки и перевозок. Упаковочные материалы (упаковочная тара) относят к первичным и вторичным в соответствии с тем, находятся они в прямом контакте с продуктом или нет.

4.31. "Чистая" камера. Установка, создающая ламинарный поток стерильного воздуха с нормируемым содержанием механических частиц.

4.32. "Чистые" помещения. Производственные помещения для изготовления стерильных готовых МИБП с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц и микроорганизмов.

4.33. Этикетка. Напечатанная этикетка, прикрепленная непосредственно к контейнеру с МИБП.

5. Персонал
5.1. Руководящий персонал

5.1.1. Ответственность за выпуск готовых МИБП необходимого качества возлагается на руководство предприятиями и руководящий персонал, занятый на всех стадиях производства и контроля МИБП.

5.1.2. Руководитель предприятия, его заместители и ведущие специалисты должны иметь соответствующее образование и практический опыт по специальности, связанной с производством МИБП.

5.1.3. Руководителем любого производственного участка должен быть специалист, имеющий образование и опыт работы, позволяющие организовать работу на своем участке в соответствии с современными требованиями и обеспечить соблюдение техники безопасности. Руководители всех уровней долины иметь полномочия, необходимые для выполнения всех обязанностей, и нести ответственность за свою деятельность. Функции руководителей оговариваются во избежание неопределенностей или дублирования в работе.

5.1.4. На предприятии должно быть необходимое количество персонала, имеющего техническое образование и способного выполнять производственные операции или операции по контролю качества в соответствии с инструкциями. Весь персонал должен быть заинтересован в получении продукта высокого качества. Штат должен быть укомплектован так, чтобы сотрудникам в течение одного рабочего дня не приходилось работать в помещениях, в которых готовят разные МИБП.

5.2. Подготовка персонала

5.2.1. Вновь принимаемые сотрудники должны пройти подготовку к работе на производстве, включающую ознакомление с "Правилами производства и контроля качества МИБП", а также специализацию по одной или нескольким областям знаний: бактериологии, вирусологии, иммунологии, биотехнологии, биохимии или другим смежным областям. Персонал, работающий с микроорганизмами 1 и 2 групп, должен проходить дополнительную подготовку по специальной программе.

5.2.2. Периодически персонал должен проходить переподготовку. Следует пересматривать программу подготовки кадров с целью ее уточнения или изменения. Процесс подготовки специалистов должен быть документирован. Периодически следует оценивать программу подготовки кадров по ее эффективности подготовки.

5.2.3. На работу по производству МИБП допускаются лица не моложе 18 лет.

5.2.4. Все принимаемые на работу должны пройти полное медицинское обследование, включающее бактериологическое исследование на носительство возбудителей дифтерии, кишечных инфекций, а также на туберкулез.

5.2.5. Персонал, занятый в производстве МИБП, должен проходить диспансеризацию не менее 1 раза в год и находиться под постоянным медицинским наблюдением.

5.2.6. Все вновь поступающие на работу проходят подробный инструктаж по санитарно-эпидемиологическому режиму, охране труда и технике безопасности. Особое внимание при инструктаже обращается на специфику работы на конкретном участке производства МИБП.

5.2.7. Необученный персонал и посетители не должны допускаться в производственные помещения. Если это необходимо, они заранее должны быть проинструктированы о правилах поведения на производстве и находиться под особым наблюдением.

5.2.8. Сотрудники, занимающиеся производством, хранением, контролем препаратов, уходом за животными и подвергающиеся риску заражения, должны быть привиты соответствующими вакцинами и регулярно обследоваться на туберкулез.

5.2.9. Производством вакцины БЦЖ и препаратов туберкулина должны заниматься только лица, состояние здоровья которых строго контролируется путем систематической проверки иммунного статуса и рентгеноскопии грудной клетки. Сотрудников, занимающихся изготовлением МИБП из крови или плазмы человека, рекомендуется вакцинировать против гепатита В.

5.3. Инструкции

5.3.1. На каждом предприятии должны действовать инструкции, утвержденные в установленном порядке, определяющие:

должностные обязанности персонала;

порядок проведения медицинских осмотров персонала;

правила соблюдения личной и производственной гигиены персонала;

порядок проведения подготовки персонала к работе;

правила приготовления растворов дезинфицирующих средств для обработки перчаток и рук персонала;

порядок проведения мойки рук и обработки перчаток и рук дезинфицирующими средствами;

порядок проведения контроля степени микробной контаминации персонала;

порядок проведения стирки и стерилизации технологической одежды и белья;

порядок проведения контроля степени микробной контаминации и ворсоотделения ткани технологической одежды.

3.2. Эти инструкции постоянно доводят до сведения соответствующего персонала и включают программу подготовки и повышении его квалификации.

6. Производственные помещения

6.1. Здание (или комплекс зданий), предназначенное для размещения производства медицинских биологических препаратов, должно размещаться на изолированной территории с подветренной стороны по отношению к жилой застройке и с наветренной стороны по отношению к другим источникам загрязнения атмосферного воздуха; территория долина быть ограждена забором и озеленена (кроме фруктовых деревьев).

Территория, предназначенная для такой застройки, должна пройти экологическую экспертизу должно быть обеспечено водоснабжение (вода должна отвечать ГОСТу, не содержать органики, солей тяжелых металлов и т. д.); территория должна быть обеспечена такой системой стоков, которая будет безусловно изолировать отходы от водоносных слоев почвы.

Территория вокруг производственных зданий должна быть заасфальтирована. Должны быть максимально соблюдены условия препятствующие образованию, скоплению и разносу пыли и мусора.

6.2. Здания (или комплекс зданий) должны быть спроектированы и построены таким образом, чтобы максимально сконцентрировать все производственные процессы в одном здании; если это невозможно, отдельные здания должны быть соединены переходами, причем таким образок, чтобы пути к отдельным технологическим процедурам не перекрещивались; особенно это касается переходов для перевозки стерильных и "грязных" отработанных материалов, химических реагентов и готовой продукции. Планировка должна обеспечивать поточность технологических процессов, соблюдение санитарно -гигиенического и санитарно-эпидемиологического режимов, норм и правил техники безопасности и пожарной безопасности.

6.3. Здания должны быть построены из термо- и звукоизолированных материалов, приспособлены и содержаться с учетом выполняемых в них определенных производственных операций, с обеспечением защиты как выпускаемой продукции, так и окружающей среды от загрязнения, выброса инфекционных возбудителей и т. д.

Помещения должны быть по своей площади, размещению спланированы так, чтобы можно было обеспечить эффективную уборку и очистку, предотвратить скопление пыли и грязи.

Мусор, отходы должны помещаться в контейнеры, имеющие специальную маркировку. Контейнеры размещаются в специальном месте вдали от производственных зданий. Содержимое контейнеров должно регулярно вывозиться.

6.4. Окна должны быть герметизированы, но при этом обеспечивать достаточную освещенность в светлую часть суток. Герметизированы должны быть такие все соединения стен, потолка и пола. Поверхности стен, потолка, пола должны быть гладкими, без трещин; материал, используемый для покрытия потолка, стен, пола не должен крошиться, отслаиваться и быть дополнительным источником пыли.

Стены, пол, потолок должны легко подвергаться мытью или другим видам обработки, очистки и дезинфекции.

6.5. Полы должны иметь наклон к водостоку. Все трубы (водопровод, другие трубопроводы), включая трубы для стока жидких отходов, должны быть так расположены, чтобы не составлять препятствий для уборки и дезобработки.

Электропроводка должна быть закрытого типа, светильники (потолочные или настенные) такие должны быть доступны для уборки и дезобработки.

6.6. Здание должно быть снабжено надежной системой вентиляции с очисткой воздуха от пыли, стерилизацией и кондиционированием, необходимой для поддержания в помещениях определенной температуры, влажности и чистоты воздуха. Помещения должны быть снабжены УФ-облучателями для обеззараживания воздуха.

6.7. В одном помещении (или на одном изолированном этаже) должно располагаться производство только одного препарата. Возможно изготовление однонаправленных препаратов при соблюдении графика работ. При размещении производственных технологических операций необходимо использовать помещения таким образом, чтобы обеспечить поточность всех процессов.

6.8. Этапы технологического процесса получения готовой продукции должны проводиться изолированно, при соблюдении соответствующих для каждого этапа санитарно-гигиенических и санитарно-эпидемиологических требований. В помещениях должен быть минимум оборудования и мебели - только необходимое для выполнения той или иной процедуры. Мебель и оборудование должны иметь гладкое покрытие, легко моющееся и дезинфицирующееся. Работы, сопровождающиеся образованием пыли или аэрозоля, необходимо производить в вытяжных шкафах или специальных боксах, оборудованных вытяжной вентиляцией с очисткой удаляемого воздуха. Между отдельными помещениями должны быть специальные шлюзы или передаточные окна для передачи материалов или перехода персонала. Производственное помещение должно быть изолировано от других служебных, административных и бытовых помещений. Категорически запрещается прием пищи в производственных помещениях.

6.9. В производственных помещениях должен находиться только персонал данного производственного подразделения, причем каждый человек (или группа) должны работать только на закрепленном за ним технологическом участке. Для подготовки персонала к работе и защиты окружающей среды предусматривается система отдельных помещений (санпропускник), находящаяся в непосредственной близости с производственным помещением и соединяющаяся с ним системой шлюзов, через которые персонал проходит после принятия душа и переодевания в спецодежду. Двери шлюзов открываются только в одну сторону. Для выхода персонала используются шлюзы с выходом в другое помещение, где персонал снимает использованную спецодежду и принимает душ после работы.

6.10. Каждое производственное помещение, предназначенное для проведения определенных технологических процедур, должно быть снабжено технологической инструкцией.

6.11. Процедуры, связанные с использованием в технологическом процессе лабораторных животных, должны проводиться только в виварии, расположенном в изолированном здании. Все отходы вивария, трупы животных после предварительной обработки (автоклавирование) должны сжигаться в специальной печи, расположенной в отдельном помещении вдали от производственных зданий.

6.12. Производственные помещения должны регулярно ремонтироваться. Необходим постоянный контроль за вентиляцией (на входе и выходе), электроснабжением, наличием и характером пыли и других видов загрязнения, качеством водоснабжения, температурой и влажностью.

6.13. В помещениях категорически не должно быть насекомых (мух, комаров, тараканов и др.), грызунов, для чего необходимо регулярно проводить дезинфекцию, дератизацию, устанавливать специальные ловушки (для насекомых) .

6.14. Помещения для производства стерильных препаратов помимо вышеперечисленных требований, должны иметь наиболее высокий класс чистоты (1 или 2) и наиболее высокий уровень герметизации.

Не должно быть открытых коммуникаций и воздуховодов.

Давление воздуха должно быть выше, чем в близлежащих помещениях.

Исключается использование раковин и сливных труб, а если это невозможно, то трубы должны быть легко доступны для мытья, обработки, снабжены устройствами для предотвращения обратного тока жидкости.

Системы очистки воздуха должны быть тщательно герметизированы, снабжены фильтрами для стерилизации поступающего воздуха и обеззараживания воздуха на вытяжке.

Давление воздуха в боксах для стерильной работы должно быть выше, чем в предбоксниках и других близлежащих помещениях. В тех случаях, когда для получения стерильного препарата используются возбудители 1, 2, 3 группы патогенности, в боксах для работы с инфекционным материалом давление воздуха должно быть ниже, чем в предбоксниках или других близлежащих помещениях. Предусматривается использование ламинаров различного класса в зависимости от цели - создание условий стерильности или безопасности.

Для работы с сырьем, реактивами, полуфабрикатами, готовой продукцией, входа и выхода персонала, удаления отходов производства должны применяться специальные шлюзы.

Основные производственные помещения должны быть обеспечены сигнализацией, переговорными устройствами для постоянной связи с руководством и вспомогательными службами. Двери в помещениях должны быть герметизированы, иметь уплотненный притвор, снабжены кодовыми замками.

Помещения должны иметь аварийное электро-, тепло- и водоснабжение, обеспечивающее автономную работу подразделения в случае аварий и нарушений центрального энергоснабжения.<*>(1)

6.15. Помещения для упаковки препаратов должны:

быть достаточно просторными, чтобы можно было правильно организовать технологические операции и не загромождать проходы для перемещения материалов;

иметь оборудование, расположенное таким образом, чтобы устранить опасность смешивания продуктов, особенно на различных этапах упаковки препаратов, а также упаковочных материалов;

иметь освещение, температурный режим, влажность воздуха и вентиляцию, не оказывающие отрицательного воздействия на качество продукта во время упаковки, а также на функционирование оборудования.

Помещение для хранения и растаривания сырья, вспомогательных материалов, полупродуктов, продуктов и готовых препаратов и упаковочных материалов должны:

быть достаточно просторными, чтобы обеспечить упорядоченное и раздельное хранение исходного сырья, вспомогательных материалов, готовых лекарственных средств и забракованной продукции;

обеспечивать надежную защиту от хищений и случайного или злоумышленного загрязнения или заражения;

отвечать действующим правилам хранения и обращения с воспламеняющимися и взрывчатыми продуктами производства, токсическими и наркотическими веществами;

быть чистыми, сухими и иметь необходимые освещение, вентиляцию, температуру и влажность воздуха.

Отбор проб для проведения контроля следует осуществлять в установленном порядке в специальных помещениях, оборудованных при необходимости установками ламинарного потока стерильного воздуха.

7. Оборудование

7.1. Оборудование должно быть сконструировано, смонтировано и размещено таким образом, чтобы:

обеспечивать непрерывность процесса;

гарантировать условия асептичности или стерильности в процессе эксплуатации;

создавать удобства для выполнения производственных операций и уменьшать риск ошибок;

допускать эффективную уборку для предупреждения накопления пыли и грязи;

обеспечивать соблюдение техники безопасности.

7.2. Оборудование должно использоваться в строгом соответствии с назначением и инструкцией по эксплуатации.

7.3. Монтаж оборудования должен, по возможности, производиться так, чтобы автоматические и механические части размещались вне чистой зоны, что позволит производить техническое обслуживание и ремонт вне последней.

Если техническое обслуживание или ремонт оборудования выполняется в чистой зоне, необходимо применять чистые инструменты и приспособления.

7.4. Оборудование должно быть чистым, содержаться в исправности и подвергаться санитарной обработке через соответствующие периоды времени.

7.5. Элементы оборудования, соприкасающиеся с медицинскими иммунобиологическими препаратами (МИБП):

не должны подвергаться химическим реакциям, коррозии, окислению, защелачиванию, содержать вещества, которые могут выделяться или вымываться в состав МИБП;

не должны быть пирогенными, поверхностно активными, токсичными, взаимодействовать с МИБП, оказывать влияние на чистоту МИБП;

должны быть изготовлены из материалов, не оказывающих ингибирующего действия на активность препарата, определяемую в соответствии с ФС, ВФС.

7.6. Для перенесения или розлива МИБП должны использоваться эластичные шланги с упругими, прочными стенками, поддающиеся многократной паровой стерилизации. Прочность шлангов не должна меняться при длительном воздействии небольших концентраций химических веществ, используемых в качестве инактиваторов, стабилизаторов и консервантов.

7.7. Узлы оборудования, соприкасающиеся с МИБП, должны выдерживать режим многократной стерилизации при 160 град. С в течение 4 ч. Монтажная схема должна обеспечивать гарантированную стерилизуемость каждой точки внутренних полостей аппарата, трубопроводов, запорной и регулирующей аппаратуры, а также других элементов технических систем, работающих в асептических условиях.

7.8. Герметизация оборудования и коммуникаций является обязательной предпосылкой работы в стерильных условиях.

7.9. Транспортировка МИБП по трубопроводам, а также рабочий режим аппаратов не должны нарушать стерильности МИБП.

7.10. В процессе производства все части оборудования, контактирующие с МИБП, не должны нагреваться более чем до 30-32 град. С.

7.11. Смазывающие вещества и охлаждающие жидкости не должны находиться в контакте с продукцией, т. к. это оказывает воздействие на показатели качества и безопасность продукции.

7.12. Установки для обработки воды должны гарантировать получение воды соответствующего качества. Они не должны работать с превышением их производительности.

Полученная вода должна храниться или циркулировать при температуре 80 град. С или не более 4 град. С, т. е. при условиях, предупреждающих микробный рост.

7.13. Химическая посуда должна тщательно мыться в автоматах с использованием моющих средств с малым осаждением с последующим промыванием дистиллированной или деионизированной водой.

7.14. Фильтры для фильтрации МИБП, вводимых парентерально, не должны выделять волокон. Их использование возможно только в том случае, если их невозможно заменить другими. В этом случае должна проводиться дополнительная фильтрация через фильтры, не отделяющие волокон, с размером пор не более 0,22 мк. В частности, использование фильтров, содержащих асбест, с последующей очистительной фильтрацией или без нее разрешается только в том случае, если будут представлены доказательства, что другие фильтры влияют на качество продуктов.

7.15. Автоматическое, механическое и электронное оборудование, включая компьютерное, должно калиброваться и контролироваться в соответствии с написанной программой для обеспечения соответствующей эксплуатации.

7.16. Необходимо сохранять протоколы калибровки и контроля в письменной форме. При проведении контроля с помощью компьютера необходимо сохранять резервный файл данных, введенных в компьютер.

7.17. Ферментеры, автоклавы, термостаты и др. оборудование должны быть снабжены записывающими устройствами. Целесообразно снабжение оборудования устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.

7.18. Весы и др. оборудование для измерения должно обладать необходимым диапазоном измерения. Точность приборов должна обеспечивать соответствующие производственные или контрольные операции. Калибровка этого оборудования должна проводиться точно по графику.

7.19. Оборудование для мытья и стирки должно быть подобрано и использоваться так, чтобы не создавать дополнительных источников загрязнения.

7.20. Установленные в производственном помещении трубы должны иметь маркировку с указанием содержимого труб и направления потока.

7.21. Все оборудование, включая системы для стерилизации и фильтрации воздуха, обработки воды, дистилляторы, должно проходить плановый технический осмотр, а их пригодность - документироваться.

7.22. Части оборудования, заполняемые в производственном процессе теми или иными МИБП или их составляющими, должны очищаться сразу после завершения процесса. Это позволяет исключить перекрестное загрязнение последующих серий, особенно в случаях, где компоненты МИБП могут адсорбироваться на пластиковых линиях.

Процесс очистки должен приводить к полному удалению всех следов ранее изготовленного материала.

7.23. Контролер (или другое ответственное лицо) должен проверять оборудование до начала работы, обращая особое внимание на тщательность очистки оборудования. Средства очистки сами по себе не должны загрязнять продукт.

7.24. Оборудование, используемое для работы со стерильным материалом, должно проверяться микробиологическими методами с краткими интервалами.

7.25. Хроматографическое оборудование должно быть использовано для очистки только одного МИБП и должно очищаться и стерилизоваться между сериями. Процессы деконтаминации и очистки особенно важны при повторном использовании того же оборудования на нескольких стадиях производства.

7.26 Должны быть четко установлены продолжительность использования хроматографических колонок и методы стерилизации. Следует строго соблюдать соотношения между сорбционной способностью колонки и микробной или эндотоксиновой нагрузкой.

7.27. Мероприятия по уборке и эксплуатации оборудования должны быть изложены письменной форме и находиться при оборудовании в виде инструкций.

В упомянутых инструкциях должны быть указаны:

лица, ответственные за эксплуатацию и уборку конкретного оборудования;

режим технического обслуживания, уборки и санитарных мероприятий;

методики демонтажа и монтажа оборудования, если это необходимо для стерилизации отдельных узлов;

методика проверки оборудования непосредственно перед использованием;

периодичность проверки оборудования непосредственно перед использованием;

периодичность проверки оборудования, его калибровка должны быть указаны в регистрационном журнале по эксплуатации, в котором должна содержаться информация о проверке, калибровке, техническом обслуживании, операциях по очистке и ремонту с указанием даты и лиц, выполняющих все эти операции.

7.28. Лица, ответственные за эксплуатацию оборудования, должны ежегодно составлять график контроля и профилактического ремонта оборудования.

7.29. Неисправное оборудование должно немедленно маркироваться как дефектное, а ремонт его должен проводиться в кратчайший срок. Ремонт должен быть документирован. В случае невозможности ремонта это оборудование должно быть удалено из зон производства и контроля.

8. Санитарно-гигиенические требования

8.1. Система санитарно-гигиенических мероприятий, реализуемых при производстве МИБП, должна обеспечивать безопасность персонала в условиях работы с заразным материалом, высокоактивными, летучими и токсическими веществами, исключить возможность загрязнения продукции, а также окружающей предприятие среды.

Санитарно-гигиенические требования к производству МИБП охватывают персонал, помещения, оборудование.

8.2. Санитарно-гигиенические требования к персоналу

8.2.1. Личная гигиена персонала:

весь персонал при поступлении на работу и во время работы должен проходить регулярные медицинские обследования. Персонал, осуществляющий визуальный контроль, должен проходить регулярные осмотры врачами-окулистами;

весь персонал должен быть обучен практике личной гигиены, все занятые в производстве должны соблюдать высокий уровень личной гигиены;

любой работник с явными признаками заболевания или открытыми повреждениями не должен допускаться к работе с исходными, упаковочными и применяемыми в технологическом процессе материалами, готовым препаратом пока условия риска не исчезнут;

работающие поощряются при сообщении о любых на их взгляд условиях (в помещении, оборудовании или у персонала), отрицательно влияющих на качество продукции;

необходимо избегать прямого контакта между руками работающего и исходными материалами, материалами для первичной упаковки, промежуточным или готовым продуктом;

для гарантии защиты продукции от загрязнения, персонал должен носить соответствующую специальную одежду и головной убор. Используемая одежда должна храниться в соответствующих контейнерах;

в зонах производства, лабораторных исследований, хранения и других, где возможно отрицательное влияние на качество продукции, не разрешается курение, прием пищи или содержание растительных, пищевых продуктов, напитков, сигарет, личных медикаментов.

8.2.2. Условия проведения технологического процесса должны обеспечить исключение или сведение к минимуму контактов работающего персонала с сырьем, вспомогательными материалами, материалами первичной упаковки и готовым продуктом в процессе обслуживания оборудования и при проведении производственных операций.

8.2.3. Персонал, занятый в процессе производства, обработки, упаковки и хранения МИБП, должен строго соблюдать инструкции, регламентирующие состояние здоровья и требования гигиены.

8.2.4. Меры личной гигиены, включая требования использования защитной одежды, должны применяться ко всем входящим в зону производств, временным и постоянным работникам, не работающим (гости, инспекция, высшее руководство и др.).

8.2.5. Работающие в "чистых" помещениях<*>(2) обязаны:

строго ограничить вход в "чистые" помещения и выход из них, для чего должны быть разработаны соответствующие инструкции;

осуществлять производственный процесс минимально необходимым количеством персонала. Инспекционные и контрольные процедуры, в основном, следует проводить за пределами "чистых" зон;

ограничить перемещения в помещениях 1 и 2 классов чистоты. Избегать резких движений в рабочей зоне;

не поднимать и не использовать предметы, упавшие на пол во время работы;

перед входом в "чистые" помещения (в помещении подготовки персонала) снять все украшения и удалить косметику, включая лак для ногтей, принять душ и вымыть руки щеткой с моющими средствами, обработать руки дезинфицирующими средствами и надеть стерильные технологическую одежду и обувь.

8.2.6. Каждый человек, входящий в производственные помещения, должен быть одет в специальную одежду, соответствующую выполняемым им производственным операциям.

8.2.7. При работе в производственных помещениях различного класса чистоты должна использоваться пригодная для этих целей технологическая одежда.

В помещениях 4 класса чистоты необходимо носить защитную одежду фабричного изготовления, состоящую из стандартного набора принадлежностей (комбинезон, куртка и брюки, халат, шапочка или косынка - переходная одежда).

В помещениях 3 класса чистоты следует носить одно- или двуслойный брючный костюм, собранный на талии, с высоким воротом и соответствующей обувью или дополнительной верхней обувью (бахилами). Все материалы не должны распространять волокна или частицы.

В помещениях 1 или 2 классов чистоты необходимо ношение маски на лице, стерильных перчаток из резины или эластичных полимеров, стерильных или продезинфицированных обувных изделий. Низ брюк должен быть подвернут в обувь, как и рукава в перчатки. Ни одна часть тела или нижнего белья не должны быть открыты. Чистые стерильные защитные приспособления должны обеспечиваться на каждую рабочую процедуру или, как минимум, раз в день, маски и перчатки необходимо менять на каждую рабочую процедуру.

8.2.8. Технологическая одежда должна быть изготовлена из материала, отвечающего гигиеническим требованиям, и обладать минимальным ворсоотделением. Стирать, чистить ее и хранить необходимо таким образом, чтобы она не подвергалась дополнительному загрязнению.

Одежда должна быть удобной для работы и свободно пригнанной по фигуре.

8.2.9. Перчатки и руки во время работы следует регулярно обрабатывать дезинфицирующими средствами.

8.3. Санитарно-гигиенические требования к помещениям

8.3.1. Предприятие, производящее МИБП должно располагаться вне пределов жилых зон и на достаточном расстоянии от производств, отрицательно влияющих на качество продукции.

8.3.2. Производственные здания, сооружения и помещения следует проектировать в соответствии с действующими строительными нормами и правилами других нормативных документов, требованиями настоящего документа.

8.3.3 Планировка производственных зданий должна обеспечивать:

поточность процесса с кратчайшими расстояниями между технологически связанными помещениями;

исключение взаимопересечения людских и технологических потоков;

максимальную группировку помещений с одинаковой степенью чистоты;

рациональное размещение оборудования и материалов для предотвращения смешения различных видов и серий исходного сырья, полупродуктов и готовых лекарственных средств;

полное соблюдение условий санитарно-гигиенического режима;

защиту от загрязнений при перемещении исходного сырья, полупродуктов и готовых продуктов внутри зданий и из одного здания в другое;

соблюдение норм и правил техники безопасности и пожарной безопасности;

использование отдельных помещений таким образом, чтобы исключить перекрестную контаминацию препаратов.

8.3.4. В зданиях должны иметься:

системы вентиляции, водопровода и канализации, удаления отходов производства и другие, необходимые для обеспечения чистоты помещения, оборудования и готового продукта;

чистые и удобные санитарно-бытовые помещения, расположенные вблизи производственных помещений;

установки кондиционирования, необходимые для поддержания в помещениях температуры и относительной влажности воздуха, требуемых для сохранения качества препарата во время его производства и хранения, обеспечения гигиенических требований к персоналу и надлежащей эксплуатации и четкости работы используемого оборудования.<*>(3)

8.3.5. Помещения (включая производственные, для хранения и санитарно-бытовые) должны быть объединены в функционально технологические блоки, при необходимости с автономными системами инженерного обеспечения.

8.3.6. Для производственных помещений, в которых выполняются технологические операции, требующие условий асептики, устанавливаются определенные классы чистоты.<*>(4) Класс чистоты производственных помещений характеризуется максимально допустимым количеством механических частиц и микроорганизмов в воздухе помещений, на поверхностях ограждающих конструкций, оборудования, одежды работающего персонала. Устанавливаются следующие классы чистоты:

1 класс - до 3500 частиц в 1 м куб. размером 0,5 мкм, при отсутствии живых микроорганизмов;

2 класс - до 350000 частиц в 1 м куб. размером 0,5 мкм, до 50 живых микроорганизмов в 1 м куб.;

3 класс - до 350000 частиц в 1 м куб. размером 0,5 мкм, до 100 живых микроорганизмов в 1 м куб.;

4 класс - до 3500000 частиц в 1 м куб. размером 0,5 мкм, до 200 живых микроорганизмов в 1 м куб.

Производственные помещения относятся к тому или другому классу чистоты в зависимости от характера выполняемых в них технологических процессов.

Определение механических включений в воздухе помещений и контроль микробной обссемененности помещений проводятся в соответствии с МУ 63-3-76-83 и МУ 64-3-77-83, утвержденными по согласованию с Госстандартом СССР, Минмедпромом СССР 01.03.84, N 10-4-6-370.

Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны, методам измерения и контроля показателей микроклимата и концентраций вредных веществ определены ГОСТом 12.1.005-88.

8.3.7. Не допускается примыкание помещений 1, 2, 3 классов чистоты к наружным ограждающим конструкциям (стены помещений категорий А и Б по противопожарным нормам не должны быть капитальными). Помещения более высокого класса чистоты необходимо располагать внутри помещений более низкого класса.<*>(5)

8.3.8. Помещения 1, 2, 3 классов чистоты запрещается располагать в подвале или в цокольном этаже.

8.3.9. Через производственные помещения 1, 2, 3 классов чистоты, как правило, не должны проходить какие-либо транзитные коммуникации и воздуховоды.

8.3.10. Помещения для производства и контроля качества МИБП должны:

использоваться строго по назначению;

быть достаточно просторными и оборудованы таким образом, чтобы свести к минимуму риск смешения различных препаратов и их компонентов, перекрестное загрязнение, пропуск одной стадии в процессе изготовления препаратов и контроля их качества.

9. Требования к документации

9.1. Каждое предприятие, изготавливающее МИБП, должно иметь полный комплект нормативно-технических документов на этот препарат, утвержденных в установленном порядке.

9.2. В соответствии с производственным регламентом процесс изготовления каждого препарата должен быть изложен в инструкциях, описывающих подробно каждую стадию технологического процесса. Инструкции должны быть подготовлены специалистами, обладающими соответствующими полномочиями, и утверждены руководителем предприятия. Эти инструкции должны содержать следующую информацию:

название, вид лекарственной формы и дозировку препарата;

подлинность, количество и качество каждого вида исходного сырья и реактивов, используемых в производстве, независимо от того, остаются ли они в конечном продукте;

описание операции по производству и хранению полуфабрикатов и готовых препаратов;

теоретический выход готового продукта на различных стадиях производства и допустимые пределы фактического выхода;

описание способов упаковки и маркировки препарата;

описание необходимых контрольных анализов, которые следует проводить на каждой стадии производственного процесса, и названия подразделений, осуществляющих эти анализы;

описание мер предосторожности, которые необходимо соблюдать при производстве и хранении препарата, а также промежуточных продуктов производства;

описание контейнеров, в которых должны содержаться промежуточные продукты производства или готовый препарат и, в случае необходимости, специальные указания относительно условий их хранения.

9.3. На каждую серию препарата должен быть специальный документ, свидетельствующий о том, что она была изготовлена, отконтролирована и разослана в соответствии с требованиями нормативно-технической документации. В документе должна содержаться следующая информация:

название и дозировка препарата;

дата изготовления;

номера, идентифицирующие серию;

полная формула серии, включая идентификацию посевных и исходных материалов;

номер серии каждою компонента, использованного при изготовлении данной серии;

выход, получаемый на разных стадиях производства серии;

документ, подписанный руководителем производства, фиксирующий каждый этап производства, принятые меры предосторожности и особые сведения, полученные в процессе изготовления серии;

регистрация всех контрольных испытаний, проведенных в процессе производства, включая данные о сериях, забракованных на промежуточных стадиях производства;

регистрация использованных упаковочных материалов, емкостей;

подпись сотрудника, ответственного за признание правильности производственных операций и дата;

паспорт, подписанный зам. директора предприятия по качеству, свидетельствующий о том, что данная серия препарата соответствует требованиям НТД;

запись в журнале отдела биологического и технологического контроля (ОБТК) о выпуске и браковке серии препарата, и если серия забракована, запись о ее уничтожении.

9.4. Записи в журнале должны вестись по формам, одобренным национальным контрольным органом (НКО). Журналы должны храниться на протяжении всего срока годности серии препарата и быть доступны в любое время для проверки НКО.

9.5. Документы на каждую серию препарата должны давать возможность проследить за всеми этапами изготовления и контроля серии, в них должны содержаться сведения о стерилизации и другой необходимой обработке всего оборудования и материалов, использовавшихся для изготовления серии. Документы по регистрации и рассылке препарата должны быть составлены так, чтобы можно было в случае необходимости отозвать каждую направленную потребителю серию.

10. Требования к сырью, материалам, реактивам, используемым в процессе производства

10.1. На каждый вид исходного сырья, материалов и реактивов предприятие-изготовитель МИБП должно иметь утвержденную в установленном порядке нормативно-техническую документацию. При отсутствии такой документации предприятие должно самостоятельно разработать специальные спецификации, согласовав их с поставщиком.

10.2. Получение каждой серии сырья, материалов, реактивов на предприятии должно регистрироваться, при этом необходимо проверять целостность упаковок, этикеток и наличие документов, удостоверяющих качество полученных материалов.

10.3. Предприятие должно иметь утвержденные инструкции по обращению с сырьевыми материалами, предусматривающие порядок их приема, идентификации, хранения, взятия образцов для контроля, порядок контроля, выдачи и транспортировки в производственные подразделения.

10.4. Каждая серия полученного сырья, материалов, реактивов должна быть подвергнута входному контролю в ОБТК предприятия в соответствии с действующей нормативно-технической документацией и может быть использована в производственных целях только при соответствии установленным требованиям. Результаты контроля должны быть зарегистрированы.

10.5. Отбор проб для контроля должен проводиться в специально оборудованном помещении с соблюдением действующих санитарно-гигиенических норм, правил техники безопасности и условий, исключающих загрязнение сырья и обеспечивающих безопасность работающего персонала.

10.6. Сырье, материалы и реактивы должны храниться в специальных помещениях, изолированных от основного производства, с соблюдением условий, обеспечивающих их сохранность в течение регламентированных сроков хранения и предотвращающих их смешивание и загрязнение. При хранении материалов к ним должен быть обеспечен удобный доступ.

10.7. Сырье, материалы и реактивы, прошедшие входной контроль и разрешенные к использованию в производстве, должны иметь специальную маркировку и храниться отдельно от тех серий, которые не прошли входной контроль или были забракованы при контроле.

10.8. Забракованные серии сырья, материалов и реактивов должны быть соответствующим образом промаркированы для предотвращения их случайного попадания в производственный процесс и уничтожены или возвращены поставщику.

10.9. От каждой серии сырья, материалов и реактивов, разрешенной к использованию в производстве, необходимо оставлять образцы в количестве, достаточном для проведения повторного контроля. Сроки хранения таких образцов определяются с учетом особенностей материалов и регламентированных сроков их годности.

10.10. Выдача и баланс сырья, материалов и реактивов должны регистрироваться. Доставка их к производственному участку должна осуществляться в условиях, обеспечивающих сохранение свойств и в необходимых случаях безопасность для окружающей среды и персонала.

10.11. Особые требования должны соблюдаться для материалов первичной упаковки препаратов (ампулы, флаконы, банки, пробки, колпачки и др.). Они должны быть изготовлены из материалов, разрешенных для использования в медицинских целях и не влияющих на качественные показатели и стабильность помещенных в них препаратов. Материалы первичной упаковки, используемые в производстве МИБП должны:

обеспечивать герметичную защиту препаратов от возможной контаминации, воздействий неблагоприятных условий внешней среды и механических воздействий;

обеспечивать при необходимости постоянство создаваемых условий (вакуум, инертный газ);

быть достаточно прозрачными для визуальной оценки физических свойств препаратов перед их применением;

быть удобными при применении препаратов и эстетичными по внешнему виду.

11. Процесс производства

11.1. Для обеспечения выпуска медицинских иммунобиологических препаратов, соответствующих по показателям качества требованиям существующих стандартов, технологический процесс должен осуществляться в соответствии с действующим, утвержденным в установленном порядке, регламентом производства. Регламент производства, согласованный с национальным контрольным органом, является основным документом, определяющим в деталях порядок выполнения всех операций технологического процесса и контроля качества продукта на всех стадиях изготовления.

11.2. Все операции технологического процесса, предусмотренные регламентом производства, должны выполняться и контролироваться квалифицированным персоналом с использованием необходимого оборудования и приборов в специально предназначенных для этих целей помещениях (см. раздел 3.5). Каждая операция должна регистрироваться. Должны Должны регистрироваться также любые отклонения в процессе выполнения технологических операций.

11.3. До начала любой операции технологического процесса необходимо убедиться в том, что рабочая зона, технологическое оборудование и контрольно-измерительная аппаратура подготовлены в соответствии с предписанными требованиями. Необходимо также убедиться, что сырье, материалы и реактивы, используемые в процессе производства, прошли входной контроль на предприятии и разрешены к применению ОБТК предприятия. Среды культивирования, вода и реактивы, используемые в производственном процессе и изготовленные в производственном подразделении, должны быть проверены на соответствие их требованиям нормативно-технической документации.

11.4. При проведении технологического процесса производства необходимо обеспечить следующие условия.

11.4.1. Поточность технологического процесса, исключающую возможность перекреста полупродуктов, получаемых на разных стадиях производства. Особое внимание на это должно быть обращено при производстве вакцинных препаратов, в основе изготовления которых лежит использование на первых стадиях производственного процесса вирулентных микроорганизмов (производство убитых вакцин) или продуктов-токсинов (производство анатоксинов). В этих случаях важнейшим элементом технологии должно быть полное разделение участков, где производится работа с исходным патогенным материалом, и участков, где в производственном процессе используется инактивированный материал.

11.4.2. Исключение возможности контаминации препарата на всех этапах его производства, что может быть достигнуто путем:

обеспечения техническими способами необходимого класса чистоты производственных помещений (конструкция помещений, их изоляция, предварительная обработка, подача стерильного воздуха);

исключения или сведения к минимуму контактов работающего персонала с сырьем, вспомогательными материалами, полупродуктами, материалами первичной упаковки и готовым продуктом в процессе выполнения производственных операций и при обслуживании оборудования;

ограничения доступа в производственные помещения только уполномоченного для этих целей персонала;

механизации и автоматизации технологического процесса и использования "закрытых систем" производства;

использования в процессе производства оборудования, предназначенного преимущественно для работы с одним конкретным видом продукции. Вопрос о возможности использования оборудования для производства нескольких препаратов должен решаться конкретно с учетом всех особенностей производства.

11.4.3. Согласованность и безаварийность работы всего технологического оборудования, обеспечивающих непрерывность технологического процесса, исключающего отклонения от регламентированных режимов обработки препарата на отдельных этапах.

11.4.4. Безопасность работающего персонала в отношении возможного заражения патогенным материалом, используемым для изготовления препарата, что может быть достигнуто:

соблюдением требований соответствующих инструкций, регламентирующих правила работы с патогенным материалом применительно к конкретному производству препарата;

защитой персонала от возможных контактов с патогенным материалом с помощью инженерных средств защиты, специальной технологической одежды и индивидуальных средств защиты, соответствующих выполняемым производственным операциям;

созданием специфической защиты персонала путем вакцинации соответствующими вакцинами.

11.4.5. Безопасность работающего персонала, связанная с эксплуатацией оборудования. Используемое оборудование должно иметь четкие инструкции по его эксплуатации, необходимы регулярные профилактические осмотры оборудования и плановый его ремонт.

11.4.6. Безопасность работающего персонала в отношении используемого в производстве сырья и реактивов (кислоты, щелочи, легковоспламеняющиеся материалы и т. д.) путем строгого соблюдения правил обращения с ними.

11.4.7. Надежную инактивацию отходов на всех этапах технологического процесса, надежную инактивацию и очистку оборудования, трубопроводов, посуды, контактировавших с патогенными материалами. Особое внимание должно быть обращено на инактивацию отходов первых этапов производства, на которых в качестве основных материалов используют патогенные микроорганизмы или их продукты

Для инактивации отходов каждого вида продукции должна быть разработана специальная инструкция, учитывающая особенности конкретной продукции и условия производства (степень патогенности, устойчивость к инактивирующим агентам, объемы отходов) и предусматривающая контроль полноты инактивации. Для некоторых видов отходов, связанных с использованием микроорганизмов, обладающих высокой устойчивостью к инактивирующим агентам (споровые формы микроорганизмов), необходимо предусмотреть двойную (повторную) инактивацию.

11.5. Качество продукта на отдельных этапах производственного процесса должно контролироваться в полном объеме, предусмотренном действующей нормативно-технической документацией. Результаты контроля должны регистрироваться в специальных производственных журналах. Предприятие должно быть обеспечено необходимыми для контроля стандартными образцами.

11.6. Забракованные полуфабрикаты и готовые продукты должны быть зарегистрированы и соответствующим образом промаркированы. Они должны храниться в условиях, не допускающих их использование в производственном процессе вплоть до принятия обоснованного решения о возможности утилизации брака.

11.7. В нормативно-технической документации должны быть точно определены условия, при которых возможна переработка брака без ущерба для качества конечной продукции. При других условиях забракованная продукция подлежит уничтожению.

11.8. Готовая продукция, подлежащая розливу, должна храниться в надлежащих условиях, обеспечивающих сохранение ее свойств.

11.9. Этикеткам и маркировке полуфабрикатов и готовой продукции следует уделять особое внимание в течение всего производственного цикла, поскольку из-за их отсутствия или их недостаточной четкости наиболее часто допускаются ошибки, что имеет наиболее опасные последствия.

11.10. В процессе производства необходимо регистрировать объем выхода продукции на каждом этапе и сопоставлять его с регламентированным выходом. В случае выявления существенных различий необходимо приостановить выпуск продукции или дальнейшую обработку полуфабриката до выявления причин такого несоответствия и их устранения.

11.11. На предприятии должны быть разработаны и строго выполняться инструкции, охватывающие все аспекты обращения с материалами первичной упаковки. Инструкции должны регламентировать процесс подготовки (мойка, стерилизация) и методы контроля качества таких материалов перед их заполнением, которые гарантируют требуемый уровень их чистоты по механическому, химическому и микробному загрязнению.

11.12. Особое внимание к условиям производственного процесса, и прежде всего в отношении исключения возможной контаминации препарата на всех этапах его производства, должно быть обращено при изготовлении препаратов, содержащих живые микроорганизмы (живые вакцины, препараты для коррекции кишечной микрофлоры). Ввиду невозможности деконтаминации таких препаратов, контаминация их в процессе производства приводит к необратимому браку продукции.

12. Контроль качества продукции на этапах производства

12.1. Качество продукта на отдельных этапах производственного процесса должно контролироваться в полном объеме, предусмотренном действующей нормативно-технической документацией.

12.2. В ходе постадийного контроля проверяется:

соответствие использования сырья, вспомогательных материалов, полуфабрикатов требованиям нормативно-технической документации;

выполнение регламентированных технологических операций соблюдение технологических режимов работы;

санитарное состояние цехов и рабочих мест.

Результаты постадийного контроля отражаются в соответствующих журналах. При обнаружении отклонений от режима и норм технологического процесса должны быть выявлены причины и приняты меры по их ликвидации.

12.3. На каждый вид исходного сырья, материалов и реактивов предприятие должно иметь утвержденную в установленном порядке нормативно-техническую документацию (см. раздел 8).

12.4. Номенклатура измеряемых параметров готового препарата, а также промежуточных продуктов при операционном контроле в ходе процесса производства, выбор этапов производства, где будет проводиться контроль, используемые при этом методы должны позволять оценивать стабильность технологического процесса, обеспечивать достаточно высокую гарантию получения готового препарата, соответствующего по основным потребительским свойствам - эффективности, безопасности и стабильности - требованиям, содержащимся в фармакопейных статьях на препараты.<*>(6)

12.5. С целью обеспечения стабильности технологического процесса рекомендуется при производственных операциях, определяющих основные свойства качества препарата, введение статистических методов контроля, позволяющих на основе установления характера распределения значений контролируемого параметра выявлять отклонения от нормального протекания технологическою процесса, устанавливать причины его нарушений, вносить необходимые коррективы для их устранения.<*>(7)

12.6. В связи с применением при контроле МИБП биологических и аналитических методов при ею проведении должны использоваться референс-материалы - стандартные образцы свойств или состава препаратов.

Стандартные образцы, калиброванные ГИСК им. Л.А.Тарасевича по международным референс-материалам, позволяют при проведении контролей выражать измеряемый параметр в стандартизированных международных единицах, оценивать стандартность (тождественность по составу) препаратов.

12.7. При производстве МИБП на предприятии должен проводиться двуступенчатый контроль каждой серии препарата. Операционный контроль промежуточных продуктов, контроль готового препарата осуществляется непосредственно персоналом, производящим препарат, с использованием необходимых материалов, оборудования и приборов в специально предназначенных для этого помещениях. Проведенный по всем показателям, предусмотренным регламентом производства, готовый препарат передается с соответствующей документацией на контроль в ОБТК предприятия. ГИСК им. Л.А.Тарасевича устанавливает номенклатуру МИБП, на выпуск которых для практического применения может давать разрешение ОБТК предприятия.<*>(8)

Перечень контрольных тестов, которые требуется выполнять в процессе производства для оценки безопасности, эффективности и стабильности коммерческих серий бактериальных и вирусных вакцин

+ - контроль обязателен;

(+) - контроль проводится только для некоторых препаратов; - контроль не требуется.

13. Требования к упаковке и маркировке материалов
13.1. Требования к упаковке

Материалы, используемые для изготовления потребительской тары<*>(9) (ампул, флаконов, шприцев и пр.) и укупорочных средств (пробки, поршни шприцев пр.), а также упаковочные материалы не должны взаимодействовать с МИБП, вызывать изменение их свойств.

Все виды потребительской тары и укупорочных средств к ней должны применяться в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи СССР (Х издания) и фармакопейных статей на МИБП.

Упаковка должна обеспечивать сохранность свойств МИБП в течение установленных сроков годности и удобство пользования.

В каждую упаковку с ампулами должно быть вложено приспособление для вскрытия ампул.

В каждую единицу транспортной тары должен быть вложен термоиндикатор.<*>(10)

Оформление упаковки должно быть единым для каждой серии МИБП.

Вид потребительской и транспортной тары, в т. ч. холодовых контейнеров, массу упаковочной единицы, массы и габаритные размеры транспортной тары устанавливают в НТД на конкретную продукцию.

В каждый транспортный контейнер (ящик) с препаратом должен быть вложен упаковочный лист с указанием:

наименования предприятия-изготовителя и его товарного знака;

наименования препарата;

количества единиц групповой или индивидуальной тары (пачек, коробок, комплектов, бутылок и пр. в ящике);

номеров серий препарата;

срока годности и условий хранения;

даты упаковки, фамилии или номера упаковщика.

13.2. Операции упаковки

Различные серии МИБП не должны проходить упаковку близко друг от друга, если нет перегородок или, при возможности, электронного наблюдения.

До начала операций по упаковке необходимо убедиться в том, что рабочая зона, упаковочная линия, маркировочное и другое оборудование и контейнеры для упаковки полностью очищены от любой другой продукции, материалов и документации, использовавшихся ранее.

Упаковка, по возможности, должна быстро сопровождаться маркировкой. Если это не делается, необходимо применить соответствующие меры, исключающие ошибочную маркировку.

Особая осторожность должна соблюдаться при операциях ручной упаковки.

Рабочая зона упаковки должна иметь хорошее освещение. Должно быть удобным расположение оборудования.

После завершения операций по упаковке любые использованные упаковочные материалы с номером серии должны уничтожаться и составляться акт уничтожения. Если некодированные печатные материалы возвращаются на склад, это должно документироваться.

13.3. Требования к маркировке

Все конечные МИБП идентифицируются маркировкой в соответствии с требованиями государственного законодательства и НТД.

Маркировка потребительской и транспортировочной тары должна быть четкой, недвусмысленной. Полезно дополнительно к словесной маркировке применять цветную и графическую информацию (РД 42-28-36-90).

13.3.1. На потребительской таре с МИБП должно быть указано:

а) наименование МИБП;

б) количество доз, МЕ, АЕ и/или объем препарата в миллилитрах, для лиофилизированных препаратов указывают объем растворителя);

в) номер серии и, где требуется, номер бутылки;

г) контрольный номер;

д) срок годности (месяц, год);

е) предупредительные надписи ("взбалтывать", "антитела к ВИЧ отсутствуют" и т. п.);

и) условия хранения;

з) наименование предприятия и адрес изготовителя.

На потребительскую тару маркировка должна быть нанесена трудносмываемой краской непосредственно на ее поверхность или типографским способом на этикетку, прочно приклеенную на тару.

13.3.2. На групповой и индивидуальной таре (на этикетках или непосредственно на таре) должно быть указано:

наименование на русском и латинском языках;

концентрация, активность или содержание активного вещества в потребительской таре, единице объема или дозе;

состав поликомпонентного препарата;

способ введения;

данные о природе и количестве консерванта и/или стабилизатора в продукте;

количество ампул, флаконов и пр. в групповой таре, объем препарата или количество доз в потребительской таре, единице объема;

условия хранения и предупредительные подписи в соответствии с утвержденной НТД;

номер серии и, где необходимо, номер бутыли;

контрольный номер;

срок годности;

обозначение фармстатьи;

наименование предприятия-изготовителя, его товарный знак, адрес и телефон;

национальный знак соответствия, номер аттестата.

Для некоторых препаратов (напр., сухих питательных сред) необходимо указывать способ приготовления.

На групповую и индивидуальную тару или на приклеенную этикетку маркировка должна быть нанесена типографским способом.

13.3.3. На транспортной таре должна быть нанесена маркировка по ГОСТу 14192-77 с указанием:

наименования грузополучателя и его адрес;

наименование предприятия-изготовителя и его товарный знак;

условия транспортировки;

масса брутто;

предупредительные надписи: "Боится сырости", "Вакцина", "Срочный груз"

манипуляционные надписи: "Осторожно, хрупкое", "Верх", "Не кантовать".

На транспортную тару маркировка должна быть нанесена непосредственно на поверхность тары.

Детали нанесения маркировки, требования к графическому и художественному оформлению маркировки, требования к полиграфическому исполнению и технические требования к групповой и индивидуальной таре изложены в РД 42-28-36-90 "Методические указания. Маркировка потребительской, индивидуальной, групповой и транспортной тары на медицинские иммунобиологические препараты. Типы и размеры групповой и индивидуальной тары. Минздрав СССР, Москва, 1990".

13.4. Условия получения, хранения и контроля этикеток и упаковочных материалов

На предприятии должен соблюдаться четкий порядок заказа, получения и контроля этикеток и укупорочных материалов. Должен быть установлен входной контроль, сходный с контролем химических реагентов.

Каждой партии доставленных препаратов должен быть присвоен специальный справочный номер или идентификационный знак.

Упаковочные материалы должны соответствовать спецификации.

Особое внимание должно уделяться напечатанным материалам, в частности, этикеткам.

Проверка точности соответствия этикеток должна начинаться на стадии верстки. Первые несколько напечатанных этикеток должны быть сверены с утвержденным официально образцом, приложенным к заказу.

При регистрации этикеток, после получения должно быть указано точное их количество.

Этикетки должны храниться в изолированной зоне, обеспеченной адекватным освещением и строго ограниченным доступом к ним.

Они должны складироваться так, чтобы избежать их перемешивания с этикетками других серий МИБП (на отдельных полках, стеллажах или выдвижных ящиках).

Журнал описи этикеток должен содержать следующие сведения:

а) дата поступления и количество;

б) доказательства идентичности напечатанной этикетки утвержденному образцу;

в) количество поврежденных этикеток;

г) количество уничтоженных этикеток.

Любые лишние этикетки с напечатанным контрольным номером должны быть подсчитаны и уничтожены для предупреждения последующего их перемешивания с другими этикетками.

Контрольный номер на этикетках должен служить основным ориентиром при работе с каждой партией этикеток.

Количество запрошенных со склада этикеток должно соответствовать количеству выпускаемой серии МИБП. Может быть необходим некоторый избыток этикеток вследствие их повреждения при установке и регулировке оборудования.

Одномоментно следует вскрывать только один вид этикеток и с ним работать.

Номер серии или контрольный номер на этикетке является крайне важной информацией о серии. Он позволяет идентифицировать каждую серию препарата и проследить ее путь от начала изготовления МИБП до завершающих операций и контроля. Этот номер должен фиксироваться во всех заключительных протоколах, на этикетках каждой единицы тары и на упаковке при отгрузке.

Поврежденные во время работы этикетки должны быть помещены в специальные контейнеры для подсчета и уничтожения. Это же относится к вкладышам и др. видам маркировки.

Лишние этикетки с номерок серии и/или контрольным номером не должны возвращаться на склад.

Сопоставление количества полученных этикеток с количеством изготовленной продукции является одной из важнейших завершающих операций. После сопоставления поврежденные и лишние этикетки должны уничтожаться для предупреждения их случайного использования.

Рекомендуется, чтобы одно и то же лицо отвечало за выдачу этикеток и соблюдало отчетность по ним. Этот сотрудник должен проверять этикетки на идентичность утвержденному образцу и определять количество необходимых этикеток. Он же должен отвечать за уничтожение избыточного количества этикеток с контрольными номерами.

Примечание. В современной промышленности все чаще используется маркировочная лента. С точки зрения контроля она имеет много преимуществ, но обладает и рядом недостатков.

13.5. Заключительные операции

После заключительной операции упаковки и маркировки необходимо проверить несколько образцов продукта на правильность маркировки. Результаты проверки вносят в протокол проверки на изготовленную серию МИБП.

Хранение любого готового продукта на территории завершающих операций, особенно при работе с разными МИБП, совершенно недопустимо.

14. Складские помещения

14.1. Складские помещения, т. е. помещения для хранения готовых препаратов, должны иметь мощности, соответствующие номенклатуре выпуска препаратов, размеры, конструкции и расположение, позволяющие рационально размещать препараты, проводить уборку и другие необходимые технические операции.

14.2. Необходимо предусмотреть отдельное помещение для приема и размещения ингредиентов, сырья; отдельное помещение для отбракованного сырья, ингредиентов, где все это хранится до уничтожения; отдельное помещение для содержания готовой продукции на карантине, т. е. до окончания контролей и получения разрешения на выпуск; отдельное помещение для хранения готовой продукции до отгрузки потребителю.

14.3. Во всех помещениях должна быть постоянная температура (8-10 град. С), влажность. Препараты, требующие хранения при более низкой температуре, размещаются в холодильной камере (-20 град. С).

14.4. При хранении для каждого вида препарата желательно иметь отдельную камеру, где наиболее эффективно можно обеспечивать систему очередности хранения в зависимости от срока выпуска, где легко найти любую партию или серию. При отсутствии таких условий в общей камере для каждого препарата необходимо предусмотреть отдельный, специально маркированный стеллаж, должен быть обеспечен удобный подход к стеллажу.

Полуфабрикаты, отдельные ингредиенты следует хранить в специальных контейнерах, имеющих четкую маркировку - наименование продукта, дата изготовления, дата поступления на склад, подпись ответственного лица. Готовая продукция хранятся в товарной упаковке с соответствующей маркировкой в контейнерах или на стеллажах.

14.5. На складе должно быть отдельное помещение - изолятор, где должна скапливаться забракованная и отозванная от потребителя готовая продукция, где она хранится до уничтожения.

14.6. Складские помещения должны быть хорошо освещены, легко проветриваться, в помещениях должно быть чисто, не должны храниться посторонние предметы, оборудование и другие вещи.

Препараты не должны храниться на полу, а только на стеллажах.

14.7. В складские помещения должны иметь доступ только сотрудники этих подразделений или только лица, имеющие на то специальное разрешение.

14.8. В складских помещениях должен регулярно проводиться контроль температуры, влажности (автоматически), чистоты, должен проводиться учет движения препаратов - уничтожение старых с истекшим сроком годности, поступление новых. Должна проводиться регулярная уборка и обработка помещений.

14.9. На складе должно быть предусмотрено отдельное помещение для хранения высокотоксичных и легковоспламеняющихся веществ.

14.10. Отдельные помещения должны иметь четкую маркировку, должны запираться и опечатываться.

14.11. К помещениям склада, где хранится готовая к отгрузке потребителю продукция, должны непосредственно примыкать помещения для транспортной упаковки. Необходимо такие иметь удобный подъезд для погрузки продукции на транспорт.

15. Отдел биологического и технологического контроля (ОБТК)

15.1. Каждое предприятие, производящее МИБП, должно иметь отдел биологического и технологического контроля (ОБТК), оснащенный полным набором современного лабораторного оборудования и укомплектованный штатом высококвалифицированных специалистов.

15.2. ОБТК является самостоятельным структурным подразделением в структуре производства, обеспечивающим независимо от администрации предприятия оценку качества МИБП.

15.3. ОБТК должен быть изолирован от производственных помещений и, в идеале, находиться в отдельном здании, не связанном с производственными помещениями.

15.4. Зам. директора по качеству подчиняется непосредственно директору предприятия и совместно с ним несет юридическую ответственность за качество выпущенных препаратов.

15.5. Зам. директора по качеству назначается на должность и освобождается от нее директором предприятия. Назначение на должность зам. директора по качеству и освобождение от нее согласовывается с национальным контрольным органом (НКО).

15.6. В своей работе ОБТК руководствуется государственными и отраслевыми нормативно-технологическими документами (НТД).

15.7. Главной задачей ОБТК является создание и обеспечение системы контроля на всех этапах производства МИБП с целью предотвращения производства и выпуска МИБП, не соответствующих требованиям НТД.

15.8. Предприятие имеет право реализовывать серию препарата только при наличии разрешения ОБТК. На каждую серию препарата должен быть оформлен паспорт, удостоверяющий ее соответствие установленным требованиям.

15.9. ОБТК должен быть аттестован НКО.

15 10. Обязанности ОБТК.

15.10.1. Контроль за своевременным внедрением НТД на производстве.

15.10.2. Входной контроль на соответствие требованиям НТД сырья, материалов, реактивов, полуфабрикатов, комплектующих изделий, воды, посуды, предназначенных для производства МИБП.

15.10.3. Контроль за обеспечением рабочих мест инструкциями с детальным описанием всех выполняемых методик контроля.

15.10.4. Контроль за соблюдением технологической дисциплины и оперативный контроль на этапах, определяющих качество полуфабрикатов и готовых препаратов.

15.10.5. Контроль качества (испытание) готовых препаратов по всем показателям, указанным в НТД, на соответствие требованиям НТД, присвоение сериям контрольных номеров.

15.10.5.1. Готовый препарат предъявляется ОБТК на приемочный контроль цехом-изготовителем с одновременным предъявлением документа (извещения), оформленного в соответствии с приложением 1.

Промаркированный и упакованный препарат предъявляется ОБТК одновременно всей серией.

15.10.5.2. При приемке серии готового препарата сотрудник ОБТК, курирующий препарат, вначале проверяет качество потребительской тары (упаковки) и маркировки, внешний вид препарата, наличие инструкции по его применению. При обнаружении первого дефекта приемка прекращается и серия возвращается в цех на доработку. Результаты контроля качества тары и маркировки регистрируются в журнале.

15.10.5.3. При положительных результатах проверки методом случайной выборки производится отбор образцов серии в количествах, достаточных для проведения полного двойного контроля, а также для закладки в музей юридических образцов.

15.10.5.4. Отобранные образцы направляются на контроль (на испытания) в потребительской упаковке или другой таре, обеспечивающей их сохранность. В сопроводительном документов и на этикетке, приклеиваемой к таре с отобранными образцами, указывается название препарата, номер серии, фамилия сотрудника ОБТК, отбиравшего образцы, дата отбора образцов, регистрационный номер по журналу.

15.10.5.5. Результаты испытаний считаются положительными, если они проведены в полном объеме по всем тестам, предусмотренным НТД. Результаты испытаний считаются отрицательными, если обнаружено несоответствие установленным требованиям хотя бы по одному показателю.

15.10.5.6. Результаты испытаний и заключения по ним оформляются в журнале. Журнал ведется как каждое наименование МИБП.

На основании результатов испытаний ОБТК оформляет паспорт по установленной форме. Паспорт служит основанием для оформления накладной и сдачи препарата на склад готовой продукции. Накладная на сдачу продукции подписывается зам. директора по качеству или другим уполномоченным лицом.

15.10.5.7. Серия препарата, прошедшая испытания с положительным результатом, пломбируется и(или) на нее ставятся клейма в соответствии с НТД на препарат. На склад сдается и одномоментно вся серия препарата.

15.10.5.8. Серию препарата, не прошедшую испытания в связи с дефектами, не влияющими на ее физико-химические и биологические свойства, ОБТК возвращает цеху-изготовителю для устранения дефектов.

15.10.5.9. При невозможности (нецелесообразности) устранения дефектов серию окончательно бракуют или по решению директора предприятия и при согласии зам. директора по качеству производят ее разборку или переработку. До разборки, переработки или уничтожения забракованная серия препарата изолируется цехом-изготовителем в отдельном помещении и опечатывается (пломбируется) ОБТК.

15.10.5.10. Серия препарата, которую разрешено повторно предъявить ОБТК, должна быть подвергнута переработке по технологии, предусмотренной регламентом производства на данный препарат. После переработки этой серии присваивается очередной номер.

15.10.5.11. Окончательно забракованная серия изолируется от доброкачественной. Решение об уничтожении забракованной серии производится в присутствии сотрудника ОБТК в 10-дневный срок со дня принятия решения. Уничтожение серии оформляется актом. Учет забракованных серий осуществляется ОБТК в соответствующем журнале.

15.10.6. Контроль за соблюдением требований НТД по сохранению сырья, материалов, полуфабрикатов и готовых препаратов на предприятии.

15.10.7. Контроль за соблюдением требований НТД по транспортированию полуфабрикатов и готовых МИБП с предприятия.

15.10.8. Оформление документов (паспортов, квартальных и годовых отчетов), составление плана мероприятий по устранению недостатков, выявленных при проверке предприятия, контроль за его выполнением.

15.10.9. Направление в НКО:

образцов серий МИБП на контроль;

паспортов на все выпущенные серии препаратов в 10-дневный срок после присвоения контрольных номеров;

плана мероприятий по устранению недостатков, выявленных при проверке предприятия в течение 10 дней после выдачи акта и предписаний;

отчеты о выполнении плана мероприятий по результатам проверки предприятия и о работе ОБТК за квартал и за год.

15.10.10. Контроль качества препаратов, поступивших от потребителя, с целью продления срока годности.

15.10.11. Учет брака готовой продукции и полуфабрикатов.

Контроль за выполнением работ по изоляции и уничтожению брака (его переработки при обратимом браке). Замена забракованных серий во всех местах рассылки.

15.10.12. Участие в рассмотрении рекламаций:

направление в места рассылки телеграмм о задержке применения рекламированной серии;

сообщение в НКО о поступлении рекламации и направлении на контроль образцов рекламированной серии, поступивших с места рекламации;

контроль образцов рекламированной серии по указанию НКО;

при подтверждении несоответствия серии препарата требованиям НТД направление телеграмм об отзыве серии во все места ее рассылки, уничтожение забракованной серии и составление акта об уничтожении;

анализ причин рекламации.

15.10.13. При сообщении о возникновении поствакцинального осложнения, а также при обнаружении НКО несоответствия образцов серии препарата требованиям НТД, направление:

юридических образцов этой серии - в НКО;

телеграммы о задержке применения серии - в места рассылки;

при подтверждении несоответствия серии требованиям НТД (брак) - телеграммы в места рассылки об отзыве забракованной серии;

акта об уничтожении забракованной серии, если брак необратимый в НКО.

15.10.14. Согласование перемещения подразделений внутри предприятия.

15.10.15. Контроль лабораторных серий, испытаний экспериментально-производственных серий МИБП, предназначенных для представления в НКО или использования в государственных испытаниях. Участие в составлении НТД на эти препараты.

15.10.16. Организация согласования с НКО размещения производства нового препарата в соответствии с РП.

15.11. Зам. директора по качеству должен:

осуществлять контроль за внедрением и соблюдением НТД на МИБП;

организовывать работу комиссии по браку;

отвечать за правильность выполнения контрольных операций на всех этапах производства препарата;

принимать решение о возможности выпуска препаратов, оформлять документы на выпускаемые препараты;

готовить и направлять в НКО информацию о результатах расследования рекламаций и принятых по ним мерах;

запрещать (с одновременным уведомлением директора предприятия): использование в производстве сырья, материалов, полуфабрикатов, не соответствующих требованиям НТД; контрольно-измерительных средств, приборов, технологического оборудования, не прошедших проверку в установленном порядке, или являющихся неисправными;

давать предписания руководителям производственных подразделений об устранении причин брака и нарушений технологии производства;

приостанавливать изготовление препаратов, если условия их производства не гарантируют выпуск препаратов, соответствующих требованиям НТД;

не допускать отгрузку препаратов, если условия транспортирования не соответствуют требованиям НТД;

требовать от руководства предприятия обеспечения условий, необходимых для проведения контрольных и других испытаний, предусмотренных НТД, во всех структурных подразделениях предприятия и ОБТК;

участвовать в рассмотрении изменений технологического процесса и соответствующей документации;

представлять руководству предприятия предложения о привлечении к ответственности должностных лиц, виновных в изготовлении продукции, не соответствующей установленным требованиям.

15.12. Зам. директора по качеству несет ответственность:

наравне с директором предприятия в соответствии с действующим законодательством за выпуск препарата, не соответствующего требованиям НТД;

за организацию, состояние и совершенствование системы контроля на предприятии;

за формирование музея юридических образцов;

за правильное и своевременное оформление документов, удостоверяющих соответствие выпускаемой предприятием продукции установленным требованиям;

за использование на контрольных операциях исправных, проверенных в установленном порядке контрольно-измерительных средств.

15.13. Структура, штаты и оснащение ОБТК должны соответствовать номенклатуре и объему производства и, при необходимости, включать микробиолога и (или) вирусолога, биохимика, инженера-технолога. Структура и штатное расписание ОБТК должны быть согласованы с НКО.

15.14. Музей юридических образцов ОБТК предприятия.

15.14.1. Музей юридических образцов предназначен для хранения образцов серий препаратов, произведенных предприятием, отконтролированных по всем показателям, предусмотренным НТД, получивших контрольный номер ОБТК.

15.14.2. Музей юридических образцов является неотъемлемой частью ОБТК.

15.14.3. Помещение для хранения юридических образцов серий препаратов должно быть изолировано от других подразделений и оборудовано всем необходимым для хранения препаратов (стеллажами, холодильниками, приборами для регистрации температуры и влажности).

15.14.4. Помещение, принадлежащее музею юридических образцов, пломбируется печатью ОБТК.

15.14.5. Ответственность за формирование музея юридических образцов, условия хранения и выемки образцов несет руководитель ОБТК.

15.14.6. Юридические образцы серий МИБП, выпущенные предприятием, предназначены для сравнительной оценки качества МИБП в случаях:

поступления рекламаций на качество препаратов с мест применения;

выявления несоответствия образцов препаратов требованиям НТД при контроле в НКО;

для наблюдения за качеством препаратов в процессе их хранения.

15.14.7. Юридические образцы от серий выпущенного препарата отбирают методом случайной выборки в количестве, необходимом для проведения полного контроля по обмену и критериям, предусмотренным НТД.

15.14.8. Отбор юридических образцов производит заместитель директора по качеству (сотрудник ОБТК, курирующий препарат) совместно с руководителем производственного подразделения.

15.14.9. Сведения об отборе юридических образцов с паспортными данными о результатах контроля серий препарата, от которой изъяты образцы, номер полки холодильника (холодильной камеры) с указанием ф.и.о. сотрудника, произведшего отбор образцов, регистрируются в специальном журнале.

15.14.10. Юридические образцы каждого препарата должны находиться в строго определенном для него месте.

15.14.11. В случае изменения физических свойств препарат отзывается от потребителя. Списание препарата, не соответствующего требованиям НТД, оформляется актом за подписью руководителя ОБТК и главного бухгалтера.

15.14.12. Сведения об изъятии юридических образцов, с указанием причин изъятия, количества, результатов контроля, фамилий и подписями лиц, проводивших изъятие и контроль, фиксируют в соответствующем журнале.

15.14.13. Журнал регистрации всех сведений о юридических образцах должен находиться у руководителя ОБТК.

15.14.14. Юридические образцы МИБП, вводимые человеку, хранят в музее 6 месяцев по истечении срока их годности.

15.14.15. В случае продления срока годности препарата продолжительность хранения юридических образцов увеличивается на соответствующий срок.

16. Правила отбора образцов продукции на контроль

16.1. Отбор образцов продукции для контроля ее в ОБТК на соответствие требованиям НТД имеют право осуществлять сотрудники ОБТК или в их присутствии сотрудники соответствующего цеха.

16.2. Отбор образцов производят методом случайной выборки в соответствии с ГОСТом 18321-73 ("Качество продукции. Статистические методы управления. Правила отбора единиц в выборку") в количестве, достаточном для проведения полного контроля в ОБТК на соответствие требованиям НТД, а также для закладки в музей юридических образцов.

16.3. Отбор образцов продукции для направления ее на контроль в национальный контрольный орган (НКО) - ГИСК им. Л.А.Тарасевича - имеют право осуществлять только сотрудники ОБТК.

16.4. На контроль в НКО следует направлять только образцы серии, отконтролированной и принятой ОБТК, в количестве, необходимом для проведения полного контроля.

16.5. Отбор образцов оформляют актом. Отобранные образцы изолируют от остальной продукции, упаковывают, опломбируют или опечатывают на месте отбора.

17. Условия транспортирования и хранения

17.1. При транспортировании и хранении медико-биологической продукции должны быть соблюдены условия, обеспечивающие сохранность исходного качества препаратов; препараты должны быть предохранены от воздействия изменяемой температуры окружающей среды, от разрушения и повреждения упаковок, расплескивания и т.д.

17.2. Транспортирование и хранение должно проводиться при соблюдении специальной системы "холодовой цепи".

Холодовая цепь - это бесперебойно функционирующая система, обеспечивающая оптимальный температурный режим хранения и транспортирования вакцин и других иммунобиологических препаратов на всех этапах пути их следования от предприятия-изготовителя до вакцинируемого.

17.3. Оптимальной для хранения и транспортирования вакцин и других иммунобиологических препаратов является температура в пределах 0-+8° С. В случае необходимости длительного хранения живых вирусных вакцин (против кори, паразита и полиомиелита) рекомендуется их содержание в замороженном виде, т. е. при температуре -20°С. Категорически не допускается замораживание адсорбированных препаратов (вакцин АДС, АКДС и др.). При определении режима хранения и транспортирования других вакцин следует руководствоваться инструкциями, которые прилагается к препарату.

17.4. Основными компонентами холодовой цепи является:

специально обученный персонал, обеспечивающий обслуживание холодильного оборудования, правильное хранение вакцин и снабжение ими нижестоящих структурных подразделений;

холодильное оборудование, предназначенное для хранения и транспортирования вакцин в оптимальных температурных условиях;

механизм контроля за соблюдением требуемого температурного режима на всех этапах холодовой цепи.

17.5. В системе холодовой цепи имеются следующие уровни (см. приложение 2):

1-й уровень - предприятие-изготовитель вакцин и других иммунобиологических препаратов;

2-й уровень - республиканские, краевые, областные аптечные склады и склады ЦГСЭН;

3-й уровень - городские и районные (городские и сельские) аптечные склады или склады ЦГСЭН;

4-й уровень - лечебно-профилактические учреждения (участковые больницы, амбулатории, детские поликлиники, родильные дома, фельдшерско-акушерские пункты и др.).

17.6. На всех уровнях холодовой цепи должна строго проводиться регистрация поступлений и дальнейшего отправления вакцин и других иммунобиологических препаратов в нижестоящие учреждения с фиксацией наименования препарата, его количества и серии, срока годности, даты поступления (отправления), условий хранения и транспортирования, показателей термоиндикаторов, ф.и.о. ответственного работника. Кроме того, на всех уровнях холодовой цепи необходимо регулярно (не реже 2 раз в сутки) в специальном журнале отмечать температуру, при которой хранится тот или иной препарат с указанием ответственного лица за эту работу.

17.7. На всех этапах холодовой цепи должны работать специально назначенные в приказном порядке специалисты с четким определением их служебных обязанностей в соответствии с занимаемой должностью и объемом работы.

17.8. В каждом учреждении, где хранятся иммунобиологические препараты, независимо от их количества, должен быть утвержденный его руководителем план экстренных мероприятий на случай возникновения непредвиденных проблем в холодовой цепи в этом учреждении.

17.9. При хранении вакцин следует соблюдать ряд общих правил:

вакцина (вакцины) должна располагаться таким образом, чтобы к каждой ее упаковке был доступ охлажденного воздуха;

вакцина (вакцины) должна располагаться так, чтобы препарат, имеющий меньший срок годности, использовался в первую очередь;

в холодильниках (при температуре 0-+8°С следует хранить БЦЖ и другие неадсорбированные и адсорбированные вакцины. Живые вакцины, которые согласно инструкции по применению требуют хранения в замороженном состоянии, должны храниться в морозильной камере при температуре -20°С. Для таких препаратов допускается временное, не более 48 ч, повышение температуры до 0-+8°С при транспортировке.

17.10. При невыполнении требований настоящих правил на том или ином уровне холодовой цепи получатель имеет право потребовать составления соответствующего акта и либо отказаться от получения вакцины (в случае грубого нарушения режима хранения или транспортирования), либо, в случае возникших сомнений относительно его качества, потребовать проверки его качества за счет направляющей стороны. Ответственность за соблюдение режима хранения вакцин у потребителя лежит на специалистах, которые отвечают за это в соответствии с должностными обязанностями.

17.11. Первый уровень холодовой цепи

Первым уровнем холодовой цепи является предприятие-изготовитель, независимо от своего территориального расположения.

На том уровне вакцина до отправки должна храниться:

живые вирусные (коревая, паротитная, полиомиелитная и др.) при температуре не выше -20 ° С, т. е. в замороженном виде;

другие вакцины при температуре 0-+8° С (согласно утвержденной инструкции по их применению).

Для хранения вакцин на этом уровне, в зависимости от вида и количества препарата, могут использоваться морозильные и холодильные камеры, морозильники и холодильники, холодильные шкафы. Для заготовки необходимого количества хладоэлементов используются морозильники

Отправка вакцин и других иммунобиологических препаратов должна осуществляться в термоконтейнерах в сопровождении соответствующего термоиндикатора<*>(10) или авторефрижераторным транспортом при температуре 0-+8° С, контроль которой обеспечивать прилагаемых термоиндикатором.

Термоконтейнер представляет собой ящик, изготовленный из полистирола или полиуретана с герметически закрывающейся крышкой из того же материала. Обычно этот ящик помещается в картонную коробку, что предохраняет его от быстрой порчи. На коробку наносится цветная этикетка: "Вакцина! Срочный груз!", "Боится замораживания!". Температура в термоконтейнерах, которая достигается благодаря помещению в его полость хладоэлементов, должна сохраняться в течение минимум 48 ч в пределах от 0 до +8° С при температуре внешней среды +43° С. Размеры термоконтейнера могут варьировать.

Хладоэлемент представляет собой пластмассовую емкость прямоугольной формы, герметически закрывающуюся пробкой. Наполненные до определенной метки водой и замороженные в течение суток при помещении в термоконтейнер хладоэлементы в нем определенную температуру. Хладоэлементы бывают объемом от 0,3 до 0,6 л.

Особенности конструкции и использования термоконтейнеров, хладоэлементов подробно изложены в утвержденных Госкомсанэпиднадзором России инструкциях, прилагаемых к этим изделиям.

Предприятие-изготовитель должно всегда иметь в своем распоряжении достаточный запас термоконтейнеров и хладоэлементов к ним, а также термоиндикаторов.

Предприятие-изготовитель должно отправлять вакцины таким образом, чтобы срок их годности позволял использование препаратов в течение, по крайней мере, 3-х месяцев с момента их поступления в аптечные склады и склады ЦГСЭН республиканского, краевого и областного уровней.

Отправка вакцин должна осуществляться через ближайшие аэропорт либо железнодорожную станцию, куда препараты, помещенные в термоконтейнер, должны доставляться крытым автотранспортом в условиях, исключающих механическое повреждение вакцин и воздействие на них неблагоприятных температурных факторов.

Продолжительность транспортировки вакцины от предприятия-изготовителя до 2-го уровня холодовой цепи не должна превышать 48 ч. Исходя из этого должен производиться выбор соответствующего транспортного средства. Запрещается отправка вакцины транспортом, прибытие которого в пункт назначения приходится на нерабочие дни, за исключением случаев, когда заказчик письменно гарантирует получение вакцины в такие дни.

Получатель вакцины должен быть заблаговременно (не менее чем за двое суток) информирован о прибытии препарата (телеграфом, телефоном или факсимильной связью). При этом информация должна содержать следующие данные: наименование вакцины, ее количество, номер серии, срок годности, номер авиарейса или поезда, дата отправки и получения, фамилию, должность и телефон отправителя.

Соответствующее транспортное агентство должно предоставлять транспортировке вакцин и других иммунобиологических препаратов наиболее благоприятные условия, включая сокращение сроков отправки и доставки, исключение воздействия неблагоприятных физических и термических факторов как в период нахождения препаратов в аэропорту (железнодорожной станции), в том числе и транзитом, так и в период их транспортирования.

В случае задержки отправления вакцины, последнюю следует поместить в холодильные камеры или шкафы, если такие имеются в аэропорту (железнодорожной станции). В случае отсутствия таковых и при значительной задержке отправки (до 12 ч и более) вакцины необходимо вернуть на предприятие-изготовитель по договоренности с последним.

Получатель вакцин должен заблаговременно согласовать с соответствующим транспортным агентством на месте процедуру получения груза непосредственно с борта самолета или вагона поезда.

Доставка полученной вакцины до аптечного склада 2-го уровня холодовой цепи осуществляется в максимально сжатые сроки.

Транспортировка осуществляется в строгом соответствии с сопроводительными документами.

17.12. Второй уровень холодовой цепи: республиканские, краевые и областные аптечные склады или склады ЦГСЭН

При получении вакцины из аэропорта (железнодорожной станции) или доставке ее авторефрежираторным транспортом необходимо немедленно поместить груз в холодильную камеру, где произвести разгрузку термоконтейнеров. При этом необходимо проверить показатели соответствующих термоиндикаторов и внести в них необходимые записи, а также занести все регламентированные данные в журнал получения и отправки вакцин.

Освободившиеся термоконтейнеры обратно на предприятия не направляются. Они либо уничтожаются, либо используются на месте по усмотрению лица, ответственного за холодовую цепь на этом уровне.

На этом уровне холодовой цепи все вакцины хранятся в холодильной камере, холодильных шкафах или холодильниках при температуре 0-+8° С. В случаях, когда возникает необходимость хранения препаратов более 3-х месяцев, живые вирусные вакцины рекомендуется хранить в пределах срока годности в замороженном состоянии, т. е. в морозильных камерах и морозильниках.

Лицо, ответственное за холодовую цепь на этом уровне, должно иметь заранее согласованный с нижестоящими структурами четкий план снабжения вакцинами соответствующих учреждений районного и городского уровня (3-й уровень холодовой цепи). На 2-м уровне холодовой цепи, т. е. на уровне аптечных складов республиканского, краевого и областного уровней и складов ЦГСЭН, транспортирование вакцин и других иммунобиологических препаратов также должно осуществляться в термоконтейнерах.

Аптечный склад или склад ЦГСЭН этого уровня должен всегда иметь достаточный запас замороженных хладоэлементов и резервный запас термоконтейнеров для транспортирования вакцин и других иммунобиологических препаратов в учреждения третьего уровня холодовой цепи.

Загрузка вакцины (вакцин) в термоконтейнер(ы) должна осуществляться в холодильной камере. В исключительных случаях загрузка может производиться при комнатной температуре, но в предельно сжатые сроки (не более 5 - 10 мин).

Лицо, ответственное за холодовую цепь на этом уровне, осуществляет контроль функционирования холодовой цепи на третьем уровне.

17.13. Третий уровень холодовой цепи: городские и районные (сельские и городские) аптечные склады или склады ЦГСЭН

Все виды вакцин на этом уровне должны храниться при температуре в пределах 0-+8 ° С.

Для хранения вакцин на этом уровне холодовой цепи аптечные склады должны располагать холодильниками или холодильными шкафами с достаточным полезным объемом, позволяющим хранить необходимое для обслуживаемой территории количество вакцин. Кроме того для замораживания необходимого количества хладоэлементов необходим морозильник (морозильники).

Необходимо иметь достаточное количество термоконтейнеров для транспортирования необходимого количества вакцин из аптечного склада республики, края или области, а в случае необходимости и в некоторые учреждения, осуществляющие вакцинопрофилактику. В последнем случае использованный термоконтейнер должен быть возвращен вместе с хладоэлементами владельцу (городской или районный аптечный склад).

Транспортирование вакцин с высшего уровня холодовой цепи в городской или районный аптечный склад осуществляется авто- или другим доступным видом транспорта в термоконтейнерах.

Разгрузка поступившей или загрузка отправляемой вакцины в термоконтейнер (термоконтейнеры) осуществляется в максимально сжатые сроки, не превышающие 5 - 10 мин, При этом следует фиксировать и регистрировать показатели термоиндикаторов, если они используются.

Лицо, ответственное за холодовую цепь на этом уровне, должно вести строгий учет поступлений и отправлений вакцин, регулярно фиксировать показатели температурного режима на складе, показатели термоиндикаторов.

Лицо, ответственное за холодовую цепь на этом уровне контролирует функционирование холодовой цепи в учреждениях, осуществляющих вакцинопрофилактику.

17.14. Четвертый уровень холодовой цепи: лечебно-профилактические учреждения, осуществляющие вакцинопрофилактику

Все виды вакцин на этом уровне должны храниться в холодильной камере при температуре 0-+8° С в строгом соответствии с инструкциями по применению препаратов.

Растворитель для вакцин должен храниться также в холодильнике, чтобы в случае подготовки вакцины к применению не вызвать повышение температуры последней. В морозильном отделении необходимо иметь запас замороженных хладоэлементов. Длительность хранения вакцины на этом уровне холодовой цепи не должна превышать 1 месяца.

На этом уровне холодовой цепи необходимо иметь холодильник (холодильники), предназначенный только для хранения вакцин и других иммунобиологических препаратов. Хранение в них иных препаратов или предметов не допускается. Тип холодильника определяется исходя из полезного объема его холодильной камеры и количества необходимых вакцин для вакцинации населения обслуживаемой территории.

Учреждение должно иметь достаточное количество термоконтейнеров для транспортирования вакцин из городского или районного аптечного склада или складов ЦГСЭН, а такие для проведения вакцинации на выезде. Объем термоконтейнеров зависит от объема проводимой данным учреждением по вакцинации населения соответствующей территории. Необходимо также иметь достаточное количество хладоэлементов. Транспортирование вакцин осуществляется авто- или другим видом транспорта. Разгрузка или загрузка термоконтейнеров должна осуществляться максимально быстро, не более 5 - 10 мин.

Лицо, ответственное за холодовую цепь на этом уровне, должно вести строгий учет поступления и расхода вакцин и других иммунобиологических препаратов, фиксировать показатели температурного режима хранения препаратов и показатели термоиндикаторов.

Приложения

Приложение 1

ИЗВЕЩЕНИЕ

Форма извещения \r\n \r\n__________________________________________________________________\r\n (наименование предприятия)\r\nЦех-изготовитель\r\n__________________________________________________________________\r\n (наименование, N)\r\nРуководитель ОБТК\r\n__________________________________________________________________\r\n (фамилия, и.о.)\r\n \r\n ИЗВЕЩЕНИЕ____________\r\n \r\nот "____"__________________________________19_____г.\r\nо предъявлении препарата на приемочные испытания.\r\nНастоящим извещением предъявляется препарат\r\n__________________________________________________________________\r\n (наименование)\r\nN_____________________, количество (объем)________________________\r\n (серия) (ед. изм.)\r\nУказанная серия проверена в процессе изготовления\r\nработниками службы цехового контроля по показателям\r\nкачества, указанным в действующей нормативно-техничес-\r\nкой документации\r\n__________________________________________________________________\r\n (наименование)\r\nи признана годной для предъявления на приемочные испытания.\r\nПредъявляемая продукция укомплектована в соответствии с\r\nтребованиями\r\n__________________________________________________________________\r\n (НТД)\r\nНачальник цеха__________________________ _________________________\r\n (личная подпись) (расшифровка подписи)\r\nПоступило в ОБТК "___"________________________19________ г.\r\nПробу отобрал сотрудник ОБТК______________________________________\r\n (личная подпись)\r\n_________________________________________\r\n (расшифровка подписи)\r\n"____"_______________ 19___ г.

Приложение 2

СХЕМА ХОЛОДОВОЙ ЦЕПИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Об организации на территории страны системы "холодовой цепи" при транспортировке и хранении медицинских иммунобиологических препаратов см. приказ Минздрава и Минмедбиопрома СССР от 18 ноября 1988 г. N 827/672

---

<*>(1) Вводится по мере реконструкции предприятия или строительства новых производств.

<*>(2) Санитарно-гигиенические требования к "чистым" помещениям и деление их на классы чистоты - см. раздел 3.6.

<*>(3) Вводится с 01.01.95 г.

<*>(4) Вводится с 01.01.95 г.

<*>(5) Вводится по мере реконструкции предприятий или строительства новых производств.

<*>(6) Примеры контроля, наиболее сложных из медицинских иммунобиологических препаратов, вакцин, номенклатура контролируемых параметров, позволяющих получать с высокой степенью гарантии препараты, соответствующие требованиям стандартов на них, представлены в таблице.

<*>(7) Наулен Л., Хауэлл Дж. Статистические методы контроля качества продукции.- М.: Изд-во Стандартов, 1989.

<*>(8) Вакцинные препараты массового применения, в частности препараты календаря профилактических прививок, должны проходить предварительный контроль в ГИСК им. Л.А.Тарасавича. На эти препараты предприятия должны направлять в ГИСК им. Л.А.Тарасавича производственные протоколы по изготовлению и контролю (паспорта) и образцы каждой серии препарата. После проведения контроля ГИСК им. Л.А.Тарасавича сообщает предприятию о возможности выпуска данной серии препарата.

<*>(9) Хотя стерильный розлив не относится собственно к упаковке, мы сочли целесообразным упомянуть именно здесь требования к потребительской таре.

<*>(10) Вводится с 01.01.95 г.