Законодательная база Российской Федерации

"ГОСУДАРСТВЕННЫЕ ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ. САНИТАРНЫЕ ПРАВИЛА. СП 3.3.2.561-96" (утв. Постановлением Госкомсанэпиднадзора РФ от 31.10.96 N 33)

8.1. Доклинические испытания аллергенов

8.1.1. Основные цели доклинического испытания аллергенов заключаются в изучении сырья, физико-химических свойств, сенсибилизирующей активности диагностических или лечебных доз препарата, токсических свойств, стабильности и специфической активности.

8.1.2. Характеристика сырья для аллергенов должна предусматривать определение степени его однородности. Для наиболее распространенных аллергенов из пыльцы растений инородная пыльца не должна присутствовать в количестве, превышающем 1%, а другие части данного растения (из пыльцы которого будет готовиться препарат) не должны превышать 5%. Для аллергенов инфекционного ряда, где сырьем являются бактериальные или грибковые штаммы, последние должны быть типичными по своим морфологическим, культуральным и биохимическим свойствам.

8.1.3. Оценка физико-химических свойств аллергенов производится в полном соответствии с требованиями, предусмотренными для других иммунобиологических препаратов, включая требования к реактивам, дистиллированной воде и стеклянным емкостям. Препараты не должны содержать корпускулярных частиц (включая взвеси микроорганизмов или сорбент) и должны быть прозрачными. В случаях, когда при получении аллергенов не удаляют пигмент, они могут иметь характерную окраску.

8.1.4. Для изучения сенсибилизирующих свойств регламентированных диагностических и лечебных доз аллергенов используют экспериментальные модели гиперчувствительности немедленного и замедленного типов (приложение 4, п.1).

Сенсибилизирующие дозы испытуемого препарата должны быть приближены к рекомендуемым для практического применения, при этом разрешающая доза не должна быть меньше сенсибилизирующей. Окончательные дозировки устанавливают экспериментальным путем. В случае, когда в состав аллергена входит сорбент, для разрешающей инъекции применяют также и несорбированный полуфабрикат. Выраженность анафилаксии после разрешающей инъекции аллергена следует соотносить с результатами, зафиксированными в группе животных, подготовленных к шоку подкожным введением нормальной гетерологической сыворотки (положительный контроль).

8.1.5. Оценка острой и хронической токсичности осуществляется в полном объеме в соответствии с требованиями для других иммунобиологических препаратов (приложение 1, п.1.5).

8.1.6. Оценку стабильности состава и активности аллергенов проводят с использованием ряда экспериментальных, физико-химических и иммунохимических методов: кожные пробы на сенсибилизированных морских свинках, изоэлектрофокусирование, варианты иммуноэлектрофореза. Перечисленные тесты применяют в динамике в течение регламентированного срока хранения препарата.

8.1.7. Оценка специфической активности аллергенов, предназначенных для диагностики, осуществляется на экспериментальной модели сенсибилизированных морских свинок с последующей регистрацией гиперчувствительности посредством кожных тестов (приложение 4, п.1.2).

Для оценки специфической активности аллергенов, предназначенных для специфической иммунотерапии, рекомендуется метод активной анафилаксии с последующей десенсибилизацией.

8.2. Испытание аллергенов на ограниченной группе лиц

На начальном этапе изучения нового аллергена на людях его испытывают на добровольцах обоего пола в возрасте 18-50 лет. Изучение препарата на детях проводят после рассмотрения отчета испытания на лицах 18-50 лет в рамках отдельных программ, утвержденных Комитетом МИБП.

Для испытания аллергенов, предназначенных для специфической диагностики, должны быть сформированы две группы:

- больные атопическими или инфекционно-аллергическими заболеваниями, в анамнезе которых есть четкие указания на связь заболевания с испытуемым аллергеном;

- практически здоровые или больные, в анамнезе которых нет указаний на связь заболевания с испытуемым аллергеном.

Критериями для отбора контингентов лиц, подлежащих испытанию, являются: отсутствие противопоказаний, предусмотренных и изложенных в программе; данные аллергологического анамнеза; клиническая картина заболевания (тяжесть его); данные клинико-лабораторного, а при необходимости - бактериологического и других видов обследования.

Для испытания аллергенов, предназначенных для специфической иммунотерапии, отбирают группу больных атопическими или инфекционно-аллергическими заболеваниями, учитывая следующие критерии:

- аллергологический анамнез;

- положительные кожные пробы на испытуемый аллерген;

- клиническая картина заболевания.

При необходимости (сомнительные результаты кожных тестов, нечеткие данные анамнеза) наличие сенсибилизации к испытуемому аллергену следует дополнить постановкой провокационных тестов (назальных и конъюнктивальных).

Количество испытуемых в группах определяется конкретно для каждого аллергена с учетом частоты сенсибилизации к тому или иному аллергену.

Испытание диагностических и лечебных аллергенов должен проводить только врач-аллерголог. Для оценки безопасности испытуемых аллергенов осуществляется изучение местных и общих реакций на введение препаратов, для чего врач проводит осмотр и опрос больного, а также комплекс лабораторно-инструментальных обследований, включая следующие: измерение температуры, артериального давления, клинический анализ крови, общий анализ мочи, исследование функции внешнего дыхания. Результаты наблюдений за больными вносят в протокол изучения безопасности и специфической активности препарата и дневник специфической иммунотерапии (приложения 5, 6).

Аллерген считают безопасным, если при введении больным аллергенов с диагностической или лечебной целью у них не возникает общих и местных гиперергических реакций (гиперергической местной реакцией следует считать реакцию кожи на введение аллергена, размеры которой превышают максимальные, предусмотренные установленной схемой учета реакций).

Для оценки специфической активности диагностических аллергенов используют общепринятые методы кожного тестирования (прик, скарификационный, внутрикожный) и схемы учета реакций, которые описаны в программе и отражены в утвержденных методических указаниях.

Диагностические аллергены считают специфически активными, если они вызывают положительные реакции у лиц 1-й группы и не вызывают, или вызывают в отдельных случаях, положительные реакции у лиц 2-й (контрольной) группы.

Оценку лечебной эффективности аллергенов проводят по клиническим показателям, а также при использовании адекватных методов ин витро. Эффект лечения устанавливают не ранее 6 месяцев после завершения курса в зависимости от характера аллергена. При поллинозах - в период пыления растений (в дневнике специфической иммунотерапии проводятся ежедневные отметки интенсивности симптомов и суточной потребности в противоаллергических препаратах).

Результаты испытаний оформляют в виде отчета, который должен содержать материалы по результатам изучения безопасности и специфической активности аллергенов. Отчет должен содержать сведения об общем количестве лиц, получивших испытуемый препарат, распределение их по возрасту, полу, нозологическим формам заболеваний и другим показателям. Помимо текстового описания данный материал следует представить в виде таблиц. Текстовая часть должна содержать фактические материалы, а не общие положения.

В выводах должно быть сформулировано заключение о достаточности полученных материалов для решения вопроса о последующем изучении препарата в Государственных испытаниях. При положительных результатах должны быть рекомендованы дозы препарата и схема его применения для лечения.

Обязательными приложениями к отчету являются:

- протоколы, регистрирующие введение препаратов с диагностической или лечебной целью (приложения 5, 6);

- схема заключения по испытанию безопасности и специфической активности (приложение 7);

- схема заключения по испытанию эффективности специфической иммунотерапии (приложение 8).

8.3. Государственные испытания аллергенов

Задачами Государственных испытаний аллергенов, предназначенных для диагностики, является оценка их диагностической эффективности; для аллергенов, предназначенных для специфической иммунотерапии, - оценка их лечебной эффективности и побочного действия.

Клинические базы для проведения испытаний определяет Комитет МИБП. Передачу препаратов в распоряжение установленных баз осуществляет специализированная лаборатория ГИСК им.Л.А.Тарасевича.

Государственные испытания проводятся с использованием экспериментально-производственных серий в соответствии с программой, разработанной ГИСК им.Л.А.Тарасевича и утвержденной Комитетом МИБП.

При составлении программы испытаний аллергенов для диагностики и специфической иммунотерапии следует учитывать ряд обстоятельств.

1) Частоту встречаемости сенсибилизации к испытуемому аллергену.

2) Оптимальную сезонность в проведении испытаний (исключение весенне-летнего периода поллинации растений).

3) Наличие случаев со скрытой аллергией среди лиц контрольных групп.

4) Отсроченность заключительных выводов при испытании лечебных форм аллергенов (оптимальным является оценка двух курсов специфической иммунотерапии).

5) Различия в чистоте регистрируемой сенсибилизации в различных регионах страны.

6) Возможность наличия скрытой сенсибилизации, особенно к условно-патогенным бактериям.

7) Возможность выявления различия в частоте положительных ответов при диагностическом применении препаратов в тестах ин виво и ин витро.