Законодательная база Российской Федерации

"ГОСУДАРСТВЕННЫЕ ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ. САНИТАРНЫЕ ПРАВИЛА. СП 3.3.2.561-96" (утв. Постановлением Госкомсанэпиднадзора РФ от 31.10.96 N 33)

В общую систему испытания новых вакцин должно включаться изучение их иммунологической безопасности.

Изучение влияния вакцин на иммунную систему проводится:

- лабораторно-экспериментальное - доклиническое - на лабораторных животных;

- на добровольцах - клиническое (см. приложение 9).

12.1. Лабораторно-экспериментальное (доклиническое) изучение

12.1.1. Испытанию подлежат лабораторные серии препарата.

12.1.2. Изучение нового препарата должно быть проведено в сравнительных опытах с коммерческим препаратом одного назначения (при его наличии) или коммерческим препаратом, наиболее близким по природе, структуре или назначению. Сравнительное изучение осуществляется в условиях одного опыта на лабораторных животных одной партии.

12.1.3. Испытание вакцин на иммунологическую безопасность проводят на мышах, предпочтительно инбредных. Количество животных в опытной группе определяют с учетом кратности обследования.

В качестве контроля используют группу здоровых интактных животных и группу животных, получивших стандартизованный препарат сравнения.

12.1.4. Схема и способ введения вакцины должны быть аналогичны схеме и способам, используемым при определении специфической активности исследуемого препарата.

12.1.5. Длительность наблюдения зависит от вида, способа и схем введения испытуемой вакцины. Отбор проб осуществляют на протяжении 25-28 сут.

12.1.6. Кратность и частота отбора проб определяются особенностью динамики развития специфического иммунного ответа.

12.1.7. Если препарат вводится 2-3 раза с коротким (1-2 сут.) интервалом, то точкой отсчета постпрививочного периода является день последнего введения вакцины. При введении препарата 2-3 раза с длительными интервалами пробы отбирают после каждого введения и в течение последующих 25-28 сут. При обнаружении изменений в показателях после этого срока наблюдения продолжают до восстановления изучаемых показателей до исходного уровня и (или) уровня в контрольных группах.

12.1.8. Состояние иммунной системы оценивают на основании определения:

- абсолютного количества ядросодержащих клеток в селезенке;

- фагоцитарной активности макрофагов;

- численности и относительного содержания субпопуляций Т- и В-лимфоцитов;

- резистентности организма к другим инфекционным агентам;

- гуморального иммунного ответа.

При определении последнего показателя гетерологичные инфекционные агенты должны вводиться одновременно с испытуемым препаратом в дни, когда выявлены максимальные изменения в системе иммунокомпетентных клеток при введении испытуемой вакцины. Сроки обследования животных зависят от особенностей выбранных агентов.

12.1.9. Вакцины, несущие в своем составе значительные количества белка в качестве антигена или содержащие примеси белковой природы, должны подвергаться тщательному изучению на анафилактогенность и иммуноадъювантный эффект, ведущий к усилению аллергических реакций на другие антигены.

12.1.9.1. Гиперчувствительность немедленного типа на вакцину и ее компоненты выявляют с помощью анафилаксии у морских свинок.

12.1.9.2. Способность вакцины стимулировать аллергию на неродственные антигены определяют с помощью этой же реакции, используя в качестве неродственного антигена гетерологичные белки (например, лошадиную сыворотку). В этом случае вакцину вводят одновременно с гетерологичным белком за 2-3 недели до разрешающей инъекции этого белка.

12.1.9.3. О способности индуцировать гуморальные аутоиммунные реакции судят по уровню аутоантител к тканевым антигенам.

12.1.9.4. Заключение о возможности дальнейшего изучения препарата в клинических испытаниях должно основываться на сопоставлении соотношения эффекта вакцинации и безопасности вакцины с учетом предполагаемой для человека дозы и назначения препарата. За безопасную дозу препарата (в отношении действия на иммунную систему) следует принять ту, которая:

- не подавляет или минимально снижает иммунный ответ на неродственные антигены;

- не индуцирует аллергизацию и развитие аутоиммунных реакций;

- вызывает наименьшие сдвиги в неспецифических показателях иммунного статуса животных.

12.1.9.5. Лабораторно-экспериментальное (доклиническое) изучение влияния вакцин на иммунную систему проводит организация-разработчик с привлечением, при необходимости, других учреждений и организаций иммунологического профиля.

12.1.9.6. Отчет о результатах доклинических испытаний влияния вакцины на иммунную систему представляется учреждениями-разработчиками препарата вместе с отчетом о результатах доклинических испытаний его специфической активности и токсичности для решения вопроса об испытании лабораторных серий вакцины на ограниченной группе людей.

12.2. Клиническое изучение

Изучение иммунологической безопасности вакцин на людях проводят после рассмотрения материалов доклинических испытаний препарата в два этапа.

Первый этап. Клинико-лабораторные исследования на ограниченной группе людей. Изучение иммунологической безопасности вакцин на этом этапе проводят в рамках программы испытания реактогенности, безопасности и специфической активности лабораторных серий препарата.

Второй этап. Выявление иммунозависимых заболеваний у вакцинированных в контролируемых полевых условиях, в рамках Государственного испытания препарата.

Длительность наблюдения выбирают таким образом, чтобы обеспечить выявление сроков восстановления возможных иммунологических нарушений.

Исследования проводят по трем направлениям:

- определение изменения уровня иммунологической реактивности на неродственные (относительно испытуемого препарата) инфекционные антигены;

- выявление аллергических и аутоиммунных реакций;

- определение изменений в системе иммунокомпетентных клеток (иммунном статусе).

12.2.1. Влияние вакцины на иммунологическую реактивность организма в отношении неродственных инфекционных антигенов оценивают по изменению уровня анамнестических антител, образовавшихся ранее в ходе вакцинации против распространенных инфекционных заболеваний.

12.2.2. Аллергизирующее воздействие вакцин оценивается по уровню общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови. Аутоиммунные реакции выявляют в серологических реакциях на тканевые антигены.

12.2.3. Состояние иммунного статуса определяют на основании определения:

- численности и относительного содержания лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов (традиционными методами);

- фагоцитарной активности лейкоцитов;

- численности и относительного содержания субпопуляции Т- и В-лимфоцитов;

- содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов основных классов.

12.2.4. Вакцинный препарат в плане его неспецифического влияния на иммунную систему должен удовлетворять следующим требованиям:

- продолжительность изменений иммунологических показателей не должна превышать 45 дней с момента каждого введения вакцины;

- изменения величины показателя численности и функциональной активности иммунокомпетентных клеток не должны быть больше или меньше чем в 1,5 раза по сравнению с исходной их величиной и величиной аналогичного показателя в группе, получавшей плацебо и обследованной в те же сроки.

12.3. Клинико-лабораторные исследования влияния вакцин на иммунную систему вакцинированных (на ограниченной группе людей) осуществляет клиническое учреждение и организация-разработчик; при необходимости возможно привлечение других учреждений и организаций иммунологического профиля.

12.4. Выявление иммунозависимых заболеваний должно проводиться в рамках Государственных испытаний экспериментально-производственных серий вакцины.

Должно предусматриваться выявление случаев инфекционных и соматических заболеваний, в том числе аллергической и аутоиммунной природы в опытной и контрольной группах. Длительность наблюдения должна быть не менее 6 мес.