Законодательная база Российской Федерации

"ГОСУДАРСТВЕННЫЕ ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ. САНИТАРНЫЕ ПРАВИЛА. СП 3.3.2.561-96" (утв. Постановлением Госкомсанэпиднадзора РФ от 31.10.96 N 33)

Основанием для проведения ограниченных испытаний является решение Комитета МИБП, принятое на основании экспертизы материалов доклинических исследований препарата и НТД на него, а также результатов контроля лабораторных (экспериментально-производственных) серий.

Испытания нового препарата проводят клинические учреждения, утвержденные Комитетом МИБП, по программе, составленной ими совместно с учреждением-разработчиком препарата, согласованной с ГИСК им.Л.А.Тарасевича и утвержденной Председателем Комитета. Проект программы испытания представляет в Комитет учреждение-разработчик нового препарата вместе с другими документами и материалами, перечисленными в разделе настоящего документа.

Программа испытания должна содержать следующие разделы:

- введение;

- цели и задачи исследования;

- испытуемый препарат;

- характеристика контингента;

- оценка реактогенности и безопасности;

- оценка специфической активности;

- учреждения, участвующие в проведении испытания;

- сроки проведения испытания;

- приложения.

В случае необходимости перечень разделов может быть дополнен.

6.1. Содержание разделов программы

6.1.1. Во введении должны быть кратко изложены данные об актуальности разработки препарата, ожидаемых преимуществах его перед другими существующими препаратами аналогичного назначения, наличии препаратов-аналогов за рубежом и их оценка, возрастной заболеваемости соответствующей инфекцией с выделением особо подверженных заболеванию возрастных групп и контингентов населения (группы риска), назначение препарата.

6.1.2. Цели и задачи.

Программа испытания нового препарата на ограниченной группе людей должна быть составлена таким образом, чтобы получить результаты, достаточные для принятия решения о возможности его последующего изучения в рамках Государственных приемочных испытаний или переходу к последующему этапу ограниченного испытания по иной возрастной группе.

В результате проведения испытания должны быть получены материалы, характеризующие реактогенность, безопасность и антигенную активность дозы препарата и схемы его применения, рекомендуемые для последующего этапа испытания.

Поскольку в полевом испытании должна быть испытана доза и схема применения препарата, оптимальная по показателям реактогенности, безопасности и антигенной активности, в настоящем испытании следует предусмотреть изучение нескольких доз (схем применения) препарата.

6.1.3. Испытуемый препарат.

В разделе указывают полное наименование препарата, его краткую характеристику, НТД, по которому изготовлены серии (лабораторные, экспериментально-производственные), количество серий, подлежащих испытанию, обязательность контроля испытуемых серий в ОБТК и ГИСК им.Л.А.Тарасевича (другой контролирующей организации).

Если испытание предусматривает применение нескольких доз, указывают, что его начинают с наименьшей дозы, и лишь после получения результатов, характеризующих ее низкую реактогенность и безопасность переходят к последующей. При этом испытание каждой дозы препарата следует начинать не более чем на 5 людях.

Если на данном этапе испытания предусмотрено применение препарата сравнения и плацебо, приводят их характеристику и указывают, что контроль коммерческих серий препарата сравнения и плацебо должен быть проведен ГИСК им.Л.А.Тарасевича.

6.1.4. Характеристика контингента.

Начальным этапом изучения нового препарата на людях является испытание его на добровольцах обоего пола в возрасте 18-50 лет. При этом в программе должно быть указано, что в соответствии с Хельсинской декларацией, принятой XVII сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения (1964 г.) и пересмотренной на XXIX сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения (1975 г.), каждый испытуемый должен быть проинформирован о целях, методах, предвидимых выгодах и возможном риске исследования, а также уведомлен о своем праве отказаться от участия в исследовании и в любое время взять назад согласие на участие в эксперименте. Добровольцы не должны иметь служебной или иной зависимости от лиц, имеющих отношение к проведению испытаний и (или) заинтересованных в его результате. Медицинское учреждение, проводящее испытание, должно получить такое согласие в письменном виде, гарантируя при этом обеспечение в случае необходимости оказания соответствующей медицинской помощи в течение всего периода наблюдения.

Изучение препарата на детях и лицах старше 60 лет проводят после рассмотрения отчета испытания на лицах 18-50 лет в рамках отдельных программ, утвержденных Комитетом МИБП. Исключение взрослых на данном этапе испытания препарата, предназначенного для иммунизации детей, возможно только в случае, когда у них можно ожидать развитие более сильных реакций, чем у детей; соответствующее обоснование должно быть включено в данный раздел программы. При составлении программы испытаний препарата на детях необходимо предусматривать поэтапное выполнение исследования, начиная со старшей возрастной группы.

Примерное возрастное формирование групп может быть следующим: 10-14 лет, 6-9 лет, 2- 5 лет, 7-24 мес., первые 6 мес. жизни. При проведении испытаний препарата на ограниченных группах детей или подростков (15-17 лет) должны быть проинформированы надлежащим образом их родители или опекуны и получено письменное согласие каждого из них.

Количество лиц, подлежащих вакцинации в каждой возрастной группе, должно быть не менее 20. В случае, если та или иная возрастная группа будет состоять из нескольких подгрупп, получающих препарат в разных дозах (схемах применения), их формируют методом случайной выборки, единица выборки - человек.

При формировании групп следует предусматривать их равноценность по таким признакам, как пол, возраст, показатели специфического иммунитета (при необходимости) и т.п.

Аналогичным образом формируют группы и в тех случаях, когда программа предусматривает использование препарата сравнения или плацебо.

Программа должна предусмотреть, что перед прививкой каждый человек должен быть осмотрен терапевтом (педиатром) и не иметь противопоказаний к вакцинации (перечень противопоказаний может быть или включен в данный раздел, или дан в приложении к программе, о чем в тексте делают ссылку).

6.1.5. Изучение реактогенности и безопасности.

Настоящий раздел программы должен быть составлен с учетом нижеследующих положений.

Наблюдение за привитыми осуществляет врач (терапевт, педиатр, инфекционист); в случае, если можно ожидать избирательного действия препарата, а также при непарентеральных методах его введения (оральном, интраназальном), в обследовании должны также принимать участие врачи соответствующего профиля.

Изучение общих и местных реакций.

Учет общих реакций проводит врач на основании измерения температуры тела, осмотра и опроса привитого, проводимых в соответствии с "Индивидуальной картой привитого" (приложение 2).

Наблюдение за общей реакцией осуществляют после каждой прививки в течение 5 суток (инактивированные препараты) или в течение максимальной продолжительности инкубационного периода естественной инфекции (живые вакцины). В день прививки термометрирование и опрос осуществляют до, а также через 5-8 ч после вакцинации, в последующие дни - 2 раза в сутки (утром и вечером).

Учет местных реакций при инъекционных и накожном способах применения проводят в соответствии с показателями, приведенными в приложении 2.

Наблюдение за местными реакциями ограничивают первыми 5 сут. после прививки при условии отсутствия реакции или исчезновения ее к этому сроку. При этом в день прививки местную реакцию регистрируют через 20 мин и 5-8 ч. В случае, если при иммунизации живыми вакцинами специфическая местная реакция является обязательным условием развития вакцинального процесса, наблюдение продолжают до ее исчезновения или полного прекращения активной фазы; в соответствующий раздел индивидуальной карты вносят дополнительные графы, содержащие сведения о характере специфических элементов и возможных остаточных явлениях.

При иных способах введения препарата данный подраздел должен включать описание симптомов возможных реакций со стороны тканей, непосредственно контактирующих с вводимым антигеном. Так, например, при интраназальной аппликации препарата в него следует включить такие симптомы, как насморк, чувство сухости в носу, першение, кашель.

Лабораторно-инструментальное обследование.

Данное обследование включает проведение нижеперечисленных обязательных исследований:

- клинический анализ крови с развернутой гемоцитограммой, включая определение тромбоцитов (все возраста);

- общий анализ мочи, суточный анализ мочи (по Аддису у взрослых и детей старшего возраста, по Нечипоренко у детей младшего возраста);

- биохимические исследования сыворотки крови: определение глюкозы, мочевины (остаточного азота), билирубина, АЛТ, ACT, ЛДГ, щелочной фосфатазы (все возраста), протромбина (протромбинового индекса), холестерина, В-липопротеинов (у взрослых);

- измерение артериального давления (с трех лет); снятие ЭКГ, ЭХО-КГ (все возраста).

Необходимость проведения дополнительных исследований определяется характером и способом введения испытуемого препарата, а также результатами его доклинического изучения. Так, при испытании вакцин, изготовляемых из микроорганизмов, обладающих нейротропными свойствами, для детей старшей возрастной группы и взрослых должно быть предусмотрено снятие ЭЭГ, ЭХО-ЭГ, реоэнцефалография для препаратов, содержащих бактериальные липополисахариды, перечень исследований сердечно-сосудистой системы у детей старшего возраста и взрослых должен быть дополнен реовазографией, а для вакцин против респираторных инфекций, а также вводимых аэрозольно - исследованием функции внешнего дыхания (с трех лет).

В случае, если при доклиническом испытании препарата в поджелудочной железе были обнаружены нерезко выраженные изменения бета-клеток, в программу следует включить определение инсулина в сыворотке крови; испытание же живой паротитной вакцины из нового штамма потребует проведение определения концентрации диастазы.

С помощью вышеперечисленных исследований должны быть обследованы не менее чем 20 человек, привитых дозой и по схеме, рекомендуемых для использования на последующем этапе испытания препарата.

Первое определение проводят до вакцинации (за 1-3 сут.). При испытании инактивированных вакцин повторные исследования проводят после каждой прививки в следующие сроки:

- измерение АД - в течение 5 сут.;

- снятие ЭКГ и др. исследования сердечно-сосудистой системы - 3-4 сут.;

- функция внешнего дыхания - 24-28 ч и 7-8 сут.;

- обследование нервной системы - 48-72 ч;

- клиническое и биохимическое исследование крови, анализ мочи - 48-72 ч.

При испытании живых вакцин клинико-лабораторные исследования проводят однократно в сроки максимальной выраженности общей или местной специфической поствакцинальной реакции. Для определения этого целесообразно предусмотреть первоначально снятие показателей реактогенности на 5-10 чел. Если при этом будет установлено отсутствие специфических общих и местных реакций, лабораторно-инструментальное обследование следует осуществить в сроки, равные максимальному инкубационному периоду естественной инфекции (в случае, если способ введения вакцины соответствует естественному пути заражения); или минимальному инкубационному периоду (в случае, если препарат вводят методом, при котором минуются естественные факторы защиты, например подкожно, при испытании вакцины против инфекции с воздушно-капельным механизмом передачи).

В случае, если у привитого какой-либо из определяемых показателей будет выходить за пределы нормальных величин, исследование повторяют через 6-7 сут., а данный субъект отводится от последующих прививок испытуемым препаратом. Помимо указанного программа должна предусматривать фиксирование на оборотной стороне "Карты наблюдения" всех случаев обращения за медицинской помощью в течение периода наблюдения за привитыми, а также последующих 3-6 мес. с указанием диагноза, а также отмены последующего введения препарата с указанием причины.

Изучение иммунологической безопасности препарата проводят в соответствии с изложенным в п.2 настоящего документа.

6.1.6. Изучение антигенной активности.

В разделе указывают используемые методики и сроки проведения исследований до и после прививки. В случае, если методика описана в каких-либо НТД или РД и для ее постановки используют коммерческие препараты - приводят ссылку на соответствующие документы; если методика является оригинальной - дают ее подробное описание в приложении; если для постановки реакции используют некоммерческий препарат - на него должна быть представлена Инструкция по изготовлению и контролю, а серии, используемые для постановки реакции, отконтролированы ГИСК им.Л.А.Тарасевича. Количество обследованных привитых па каждую из изученных доз препарата должно быть не менее 20.

6.1.7. Учреждения, участвующие в проведении испытаний.

В разделе указывают официальное наименование учреждения и отдела (клиники, лаборатории), принимающего непосредственное участие в проведении испытания. Ответственным за проведение испытания является клиническое учреждение; если в испытании участвует несколько клинических учреждений, после наименования ответственного учреждения делают соответствующую отметку.

6.1.8. Сроки проведения испытания.

В разделе указывают срок начала и завершения испытания, а также срок представления отчета в Комитет МИБП.

6.1.9. Приложения.

К обязательным приложениям программы относятся:

- общая схема планируемого исследования в виде таблицы (группы, их численность, доза и схема применения препарата, число лиц, обследуемых клиническими и параклиническими методами, количество сывороток и сроки их взятия и т.п.);

- образец индивидуальной карты привитого;

- описание методики постановки иммунологической реакции для оценки специфической активности (при отсутствии описания ее в утвержденных РД).

Приложениями могут также являться другие материалы, на которые приводят ссылки в тексте программы, в том числе перечень противопоказаний к применению препарата и перечень полных наименований цитируемых РД.

6.2. Оформление результатов испытания.

Результаты испытания оформляют в виде отчета, который должен содержать следующие разделы:

- введение;

- испытуемый препарат;

- характеристика контингента;

- результаты испытания реактогенности и безопасности;

- результаты испытания специфической активности;

- выводы и предложения;

- приложения.

6.2.1. Во введении должно быть указано в соответствии с каким документом проведено испытание, наименование учреждений, принимавших участие в его выполнении, соответствие объема проведенных исследований утвержденной программе. В случае неполного выполнения программы или замены каких-либо методов исследования должно быть приведено соответствующее обоснование.

6.2.2. Испытуемый препарат.

В разделе указывают номера серий препарата, примененных при проведении испытания, срок их годности, метод введения, дозу и схему применения, содержание действующего начала (в весовых единицах, количестве бактериальных клеток, ТЦД50 и т.д.) в 1 мл испытанных серий (по паспортным данным), другие необходимые сведения (например, максимально допускавшийся срок хранения растворенного препарата), которые могут иметь значение при формировании программы последующего этапа испытания препарата. В данный раздел включают также соответствующие сведения о препарате сравнения и плацебо.

6.2.3. Характеристика контингента.

Раздел должен содержать сведения об общем количестве лиц, получивших испытуемый препарат, распределении их по возрасту и полу, другим показателям, например, содержанию специфических антител до прививки. В случае, если контингент привитых был подразделен на несколько групп, должен быть указан метод их формирования, численность и характеристика каждой группы.

Помимо текстового описания данный материал следует представить в виде таблицы.

6.2.4. Результаты испытания реактогенности и безопасности. Изложение материала приводят в последовательности текста данного раздела программы, описывая как наличие тех или иных жалоб (симптомов), так и их отсутствие. Помимо текстового описания результаты анализа сведений, внесенных в индивидуальные карты привитых, целесообразно суммировать в виде сводной таблицы, построенной на основе "Карты наблюдения", раздельно для каждой прививки и дозы препарата. Текстовая часть должна содержать фактический материал, а не общие положения.

В разделе приводят также сведения о всех случаях: - отмены повторного введения препарата из-за сильной или необычной реакции на предшествовавшую прививку; - активного обращения за медицинской помощью в течение периода наблюдения, предусмотренного индивидуальной картой, а также последующего срока, определенного программой; - выдачи больничных листов в эти же сроки. П

ри этом указывают диагноз и дату заболевания, его длительность, а в случае поствакцинальных реакций - проводимую медикаментозную терапию.

Раздел заканчивают кратким заключением по результатам испытаний.

6.2.5. Результаты испытания специфической активности.

Данные определения специфической активности приводят как раздельно по каждому привитому, так и в средних показателях по всем предусмотренным программой срокам. При вычислении средних показателей используют методы вариационной статистики. В случае, если в испытании изучали разные дозы (схемы применения) препарата, материалы представляют раздельно по каждой из них.

Раздел заканчивают кратким заключением, в котором указывают оптимальную дозу (схемы применения) препарата.

6.2.6. Выводы и предложения.

В разделе должно быть сформулировано заключение о достаточности полученных материалов для решения вопроса о последующем изучении препарата в Государственных приемочных испытаниях или продолжения испытания препарата на ограниченной группе лиц иного возраста. При положительном заключении должна быть рекомендована доза препарата и схема его применения, методы обследования привитых, которые по мнению исполнителей программы ограниченного испытания следует осуществлять на последующем этапе работы; противопоказания к вакцинации; необходимость изменения расфасовки препарата и т.п.

При необходимости продолжения испытания в рамках ограниченного наблюдения на той же возрастной группе с целью получения необходимых дополнительных данных указывают объем исследования, рекомендуемые методики обследования, изменение дозы (схемы применения) и т.п. При отрицательном заключении должна быть дана краткая обоснованная мотивировка (например, низкая специфическая эффективность изученных доз при невозможности их увеличения, высокая реактогенность эффективной дозы и др.).

6.2.7. Приложения. Обязательным приложением к отчету являются индивидуальные карты привитых в комплекте с результатами параклинических исследований. В случае, если в отчете имеются ссылки на НТД, РД, др. документы или литературные источники, их полные наименования представляют как справочное приложение. 6.2.8. Оформление отчета. Отчет подписывают руководители всех учреждений (отделов, клиник), принимавших участие в проведении испытаний; под каждой подписью должна быть проставлена дата подписания; подписи должны быть скреплены печатью учреждений. Отчет о выполнении программы испытания нового МИБП на ограниченной группе людей направляется учреждением, ответственным за проведение испытания, в адрес Комитета МИБП (2 экз.) и учреждения-разработчика препарата (2 экз.).