Законодательная база Российской Федерации

"ГОСУДАРСТВЕННЫЕ ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ. САНИТАРНЫЕ ПРАВИЛА. СП 3.3.2.561-96" (утв. Постановлением Госкомсанэпиднадзора РФ от 31.10.96 N 33)

Настоящий документ устанавливает содержание, порядок построения, изложения и оформления фармакопейных статей на медицинские иммунобиологические препараты.

13.1. Общие положения

13.1.1. Фармакопейная статья на медицинские иммунобиологические препараты - нормативный документ, имеющий силу государственного стандарта, в соответствии с требованиями которого разрешается выпуск МИБП. Фармакопейные статьи на МИБП утверждаются Минздравом России в установленном порядке.

13.1.2. Действие настоящего документа распространяется на следующие основные группы МИБП:

- вакцины;

- анатоксины;

- сыворотки гетерологические лечебно-профилактические;

- цитокины и другие биологические иммуномодуляторы;

- иммуноглобулины и другие препараты из сыворотки крови человека и животных, моноклональные антитела, предназначенные для лечения и профилактики инфекционных заболеваний;

- ферментные препараты микробного происхождения;

- бактериофаги;

- аллергены;

- диагностикумы и антигены;

- сыворотки, антитела и иммуноглобулины диагностические;

- тест-системы иммуноферментные;

- радиоиммунные и молекулярно-биологические тест-системы;

- среды питательные бактериологические и вирусологические.

13.1.3. На одноименные МИБП, которые имеют разные лекарственные формы выпуска (ампулы, таблетки, свечи и др.), разрабатывают самостоятельные фармакопейные статьи.

13.1.4. Фармакопейные статьи имеют две категории - Временные фармакопейные статьи (ВФС) и Фармакопейные статьи (ФС).

13.1.5. Временную фармакопейную статью на МИБП разрабатывает организация-разработчик нового препарата совместно с предприятием-изготовителем экспериментально-производственных серий МИБП.

ВФС утверждают на срок, необходимый для окончательной отработки технологии производства и методов контроля препарата, но не более трех лет.

13.1.6. ФС на МИБП разрабатывает предприятие-изготовитель препарата, участвовавшее в разработке ВФС и первое освоившее производственный выпуск данного МИБП. Если к сроку разработки ФС данное предприятие прекратило выпуск МИБП, разработчика определяет организация, контролирующая данный МИБП.

ФС пересматривают и переутверждают не реже одного раза в 5 лет.

13.1.7. ВФС и ФС должны проходить научно-техническую экспертизу в ГИСК им.Л.А.Тарасевича и Фармакопейном государственном Комитете Минздрава России.

13.1.8. ВФС должна быть подписана организацией-разработчиком препарата (директором и основными разработчиками) и предприятием-изготовителем экспериментально-производственных серий (директором, начальником ОБТК или заместителем директора по качеству, главным технологом и начальником цеха).

ФС должна быть подписана предприятием-изготовителем МИБП, которому поручена ее разработка или переработка (директором, начальником ОБТК или заместителем директора по качеству, главным технологом, начальником цеха и основными разработчиками).

ВФС и ФС, кроме этого, должны быть подписаны руководителем НОК МИБП - директором ГИСК им.Л.А.Тарасевича, руководителем лаборатории стандартизации НТД, председателем Фармакопейного государственного комитета и главным ученым секретарем этого комитета.

13.1.9. ВФС или ФС являются обязательными нормативными документами при:

- получении разрешения на освоение выпуска МИБП;

- выпуске МИБП на производстве;

- контроле МИБП в ОБТК, в ГИСК им.Л.А.Тарасевича и др. организациях, осуществляющих контроль МИБП в установленном порядке.

13.2. Построение наименований МИБП

13.2.1. В заголовке фармакопейной статьи указывают наименование препарата на латинском и русском языках (для препаратов, вводимых людям), и на английском и русском языках (для диагностических препаратов, применяемых "ин витро", и питательных сред), в именительном падеже единственного числа (для отдельного препарата) или множественного числа (для наборов и комплектов диагностических сывороток, аллергенов и др. препаратов).

Ниже и на 5-6 мм левее наименования препарата на русском языке может быть расположено в скобках сокращенное или коммерческое наименование препарата на русском языке. Например: (АКДС-вакцина); (Среда Левина); (Хламискан) и др.

13.2.2. Наименование препарата должно начинаться с группового наименования ("Вакцина...", "Сыворотка...", "Бактериофаг...", "Диагностикум...", "Питательная среда..." и т.п.).

13.2.3. Последовательность расположения слов-определений в сложных наименованиях основных групп препаратов (структура наименований).

13.2.3.1. Вакцина:

- групповое наименование - "Вакцина"

- против какого вида возбудителя инфекции, в форме прилагательного - "туляремийная", "гриппозная" или наименование заболевания - "Вакцина клещевого энцефалита"

- технология получения - "культуральная", "аллантоисная", "химическая" (при необходимости);

- метод получения - "очищенная", "концентрированная", "адсорбированная"

- биологическое состояние - "живая", "инактивированная"

- физическое состояние - "жидкая", "сухая"

- способ применения (при необходимости) - "для перорального применения" и т.п.

13.3.3.2. Сыворотки (иммуноглобулины) лечебно-профилактические:

- групповое наименование - "Сыворотка", "Иммуноглобулин"

- против какой инфекции или против какого объекта в форме прилагательного с частицей противо- или анти- - "противостолбнячная", "антилимфоцитарная" и др.

Если вместо прилагательного указано наименование заболевания, микроорганизма или токсина, перед таким наименованием ставят слово "против" - "Иммуноглобулин против клещевого энцефалита", "Сыворотка против яда кобры"

- видовая принадлежность - "лошадиная", "воловья" (для сывороток), "человека" (для иммуноглобулинов), или исходное сырье - "плацентарный", "донорский", "из сыворотки крови лошади" (для иммуноглобулинов);

- метод получения - "очищенная", "концентрированная"

- физическое состояние - "жидкая", "сухая"

- способ применения (при необходимости).

13.2.3.3. Сыворотки, антитела и иммуноглобулины диагностические:

- групповое наименование - "Сыворотка", "Антитела", "Иммуноглобулины"

- для диагностики какого вида возбудителя, в форме прилагательного - "сальмонеллезная", "туляремийная" или самой инфекции - "для диагностики сифилиса", к каким возбудителям - "к бактериям рода Цитробактер", "к вирусам Коксаки" и др.;

- прочие назначения - "для судебно-медицинских целей", "против белков..."

- состав - "моноклональная", "моноспецифическая", "монорецепторная", "групповая", "поливалентная", "рецепторная", "типовая" и др.;

- обозначение антител - "О", "ОК", "АВСДЕ" и др.;

- метод получения - "адсорбированная", "инактивированная" и т.п.;

- видовая принадлежность - "кроличья", "ослиная" и др.;

- физическое состояние - "жидкая", "сухая"

- метод применения - в общепринятом сокращении: "для РА", "для РСК", "для РТПГА" и др.

Наименования диагностических антител и иммуноглобулинов начинаются со слов: "Антитела (иммуноглобулины) флюоресцирующие".

13.2.3.4. Диагностикумы (антигены):

- групповое наименование - "диагностикум", "антиген"

- для диагностики какой инфекции или возбудителя - "клещевого энцефалита", "вируса Синдбис", в форме прилагательного: "гриппозный", "риккетсиозный Сибирикус", "сальмонеллезный Н" и др.;

- основа культивирования возбудителя или природа антигена - "антигенный", "антительный", "бактериальный", "культуральный", "корпускулярный", "мозговой", "моноклональный", "химический" и пр.;

- физическое состояние - "жидкий", "сухой"

- метод применения - в общепринятом сокращении: "для РТГА", "для РСК", "для РГА" и т.п. В тексте вводной части следует привести полное наименование этих реакций и в скобках - сокращенное.

Для сорбированных диагностикумов слова: "эритроцитарный", "латексный", "белок А" должны стоять после группового наименования.

13.2.3.5. Тест-системы иммуноферментные:

- групповое наименование - "Тест-система иммуноферментная"

- назначение - "для серодиагностики сифилиса", "для выявления антител к вирусу СПИД", "для определения фибриногена"

- природа используемых антител - "моноклональные" и пр.

13.2.3.6. Питательные среды (бактериологические):

- групповое наименование - "Питательная среда", "Основа питательной среды"

- вид сырья - "белково-витаминная", "дрожжевая" и пр.;

- назначение - "для выделения бруцелл", "для дифференциальной диагностики чумного микроба", "для культивирования" - физическое состояние - "жидкая", "сухая".

Если питательной среде присвоено наименование по фамилии автора, последнее приводят как общепринятое сокращенное наименование препарата.

13.2.3.7. Структура наименований других групп препаратов должна строиться с учетом требований, изложенных в п.п.13.2.2, 13.2.3.1-13.2.3.6.

13.3. Построение, содержание и изложение фармакопейной статьи

13.3.1. Текст фармакопейной статьи должен начинаться с вводной части, которую не следует выделять заголовком. Остальной текст фармакопейной статьи должен состоять из разделов, наименование и содержание которых определяются свойствами препарата и контролируемыми показателями его качества.

13.3.2. Разделы должны быть расположены в следующей последовательности:

- описание;

- подлинность;

- растворимость (или распадаемость);

- прозрачность и цветность; - показатель концентрации водородных ионов (рН); - массовая доля влаги; - вакуум, защитный газ, герметизация; - белок; - азот; - углеводы; - другие биохимические, физико-химические и физические показатели; - стерильность (для живых вакцин - отсутствие посторонних микроорганизмов и грибов);

- для препаратов, применяемых через рот, допустимая бактериальная (вирусная и др.) контаминация;

- пирогенность;

- токсичность;

- специфическая безвредность;

- специфическая активность, специфичность;

- специфические и неспецифические примеси;

- производственные штаммы;

- другие биологические показатели;

- вещества, входящие в состав препарата;

- растворители, реагенты и ингредиенты, выпускаемые в комплекте с препаратом;

- упаковка;

- маркировка;

- транспортирование;

- хранение;

- срок годности.

Примечание. В отдельных случаях, если в готовом препарате невозможно охарактеризовать какой-либо основной показатель качества, последний должен быть определен ОБТК на соответствующей стадии производства. Подобные показатели качества и методы контроля (при необходимости) указывают в соответствующих разделах фармакопейной статьи.

13.3.3. В текст фармстатьи включают только те разделы, которые определяют качество данного препарата.

В случае необходимости можно вводить дополнительные разделы с заголовками, отражающими их содержание.

13.3.4. Во вводной части должен быть указан состав препарата, способ его получения и обработки, биологическое и физическое состояние, способ введения, если они не отражены в наименовании препарата, количественное содержание активного вещества в единице объема или массы, в ампуле, в таблетке и т.п., количество доз в 1 мл или в потребительской таре, объем жидкого препарата до лиофилизации, наличие сорбента, консерванта, стабилизатора, их наименование, краткое назначение препарата.

Например: "Настоящая фармакопейная статья распространяется на вакцину коклюшно-дифтерийно-столбнячную, которая представляет собой смесь инактивированных коклюшных микробов 1 фазы, очищенных и концентрированных дифтерийного и столбнячного анатоксинов, адсорбированных на гидроокиси алюминия. Консервант - мертиолят. Выпускают в жидком виде. В 1 мл препарата (2 дозы) содержится 20 млрд. коклюшных микробных клеток, 30 флокулирующих единиц (1) дифтерийного и 10 единиц связывания (ЕС) столбнячного анатоксинов.

Назначение - активная профилактика коклюша, дифтерии и столбняка; для подкожного введения".

Для препаратов из крови человека, вводимых людям, кроме вышеперечисленного необходимо указать наличие или отсутствие антибиотиков, отсутствие антител к ВИЧ, поверхностного антигена вируса гепатита В (HBs-антиген) и пр.

Для живых вирусных вакцин указывают наличие или отсутствие гетерологичных белков.

В тех случаях, когда препараты имеют сложный состав (например, питательные среды) или выпускаются в виде наборов и комплектов (например, диагностикумы и тест-системы), то для питательных сред приводят их состав в граммах и для каждого компонента указывают НТД, по которой ее выпускают, а также его квалификацию или сорт. При отсутствии НТД - приводят в примечании краткую информацию о способе получения данного ингредиента и о его составе. Для диагностикумов приводят только перечень ингредиентов, входящих в комплект. Остальную информацию о каждом ингредиенте приводят в разделе "Растворители и реагенты, выпускаемые в комплекте с препаратом".

13.3.5. Требования к качеству препарата следует излагать в повелительной форме, а методы измерения (контроля) - в третьем лице множественного числа.

В разделах, где должны быть подробно изложены достаточно сложные методы контроля препарата с использованием различных средств измерения, реактивов и материалов, необходимо первоначально кратко изложить требования к качеству препарата, а затем - метод измерения (контроля) и условия проведения данного метода измерения по ГОСТу 8.504-84 в виде подразделов в следующей последовательности *(4):

- принцип метода измерения (контроля) и нормы точности измерений;

- средства измерений, вспомогательные устройства, реактивы и материалы;

- подготовка к выполнению контроля и условия его выполнения;

- выполнение контроля;

- вычисление результатов контроля.

В случае необходимости излагают требования безопасности при выполнении контроля и требования к квалификации лиц, осуществляющих контроль.

13.3.5.1. Подраздел "Принцип метода измерения (контроля) и нормы точности измерений" должен содержать краткое описание принципа, положенного в основу данного метода, и допускаемые значения показателя точности измерения (которые должны содержать не более двух значащих цифр), обусловленные используемыми средствами измерений и данным методом измерения.

13.3.5.2. В подразделе "Средства измерений, вспомогательные устройства, реактивы и материалы" должен быть приведен полный перечень предметов и веществ, необходимых для выполнения измерений, включая стандартные образцы (СО), питательные среды, растворы веществ, биологические препараты (эритроциты крови, иммунные и нормальные сыворотки и пр.), лабораторных животных.

13.3.5.2.1. В перечне средств измерений и вспомогательных устройств наряду с наименованием следует указывать обозначение стандартов и технических условий на них, либо обозначение их типов, утвержденных Госстандартом, концентрацию применяемых растворов.

13.3.5.2.2. Для нестандартных средств измерений следует указывать метрологические характеристики по ГОСТу 8.009-84.

13.3.5.2.3. Если выполнение измерений требует специальных приспособлений или устройств, в справочном приложении к фармстатье следует привести их чертежи, описания и характеристики.

13.3.5.2.4. Для СО следует указывать их назначение, тип, категорию, номер по соответствующему реестру или обозначение НТД на СО, выпускаемые серийно.

13.3.5.2.5. Для мерной посуды кроме обозначения стандарта или технических условий необходимо указать ее вместимость, тип, точность градуировки или класс точности.

13.3.5.2.6. Реактивы и материалы должны быть приведены в перечне в соответствии с их наименованием по стандарту, с указанием обозначения стандартов или технических условий, их квалификации, сорта и марки; для импортных - с указанием фирмы и страны-изготовителя.

13.3.5.2.7. Для питательных сред, растворов веществ, биологических препаратов и материалов, не выпускаемых серийно, должно быть указано обозначение НТД, в котором приведен их состав и (или) способ получения. При отсутствии таковых приводят состав и (или) способ их приготовления в подразделе "Подготовка к выполнению измерений" (п.13.3.5.3).

13.3.5.2.8. Для лабораторных животных указывают их наименование, пол, возраст, массу, линию, окрас и пр. (при необходимости).

Перечень наименований в подразделе приводят в алфавитном порядке.

13.3.5.3. В подразделе "Подготовка к выполнению контроля и условия его выполнения" должны быть регламентированы все работы по подготовке к проведению контроля, а именно.

13.3.5.3.1. Приведено описание подготовки и проверки режимов работы измерительной аппаратуры, приведения ее в рабочее состояние или дана ссылка на НТД, устанавливающая порядок подготовки аппаратуры к работе.

13.3.5.3.2. Приведены требования к подготовке лабораторной посуды.

13.3.5.3.3. Приведено описание отбора и подготовки лабораторных животных (термометрирование, выстригание шерсти, предварительная иммунизация и пр.).

13.3.5.3.4. Приведены рецептура и способы приготовления растворов и питательных сред, необходимых для проведения контроля (если нет НТД, по требованиям которой их изготавливают), указаны условия и сроки их хранения.

13.3.5.3.5. Приведен перечень факторов (температура, давление, влажность), определяющих условия выполнения контроля, их номинальные значения с указанием пределов, допускаемых отклонений, необходимость асептических условий боксовых помещений, подачи стерильного воздуха и пр.

13.3.5.4. В подразделе "Выполнение контроля" должны быть регламентированы все этапы контроля.

13.3.5.4.1. Указаны масса навесок или объем пробы для контроля.

13.3.5.4.2. Указано количество образцов для проведения контроля каждой серии препарата и для повторного контроля при его допустимости.

13.3.5.4.3. Указан порядок и способы взятия (отбора) образцов препарата для контроля и хранения в архиве.

13.3.5.4.4. Методы контроля должны быть изложены в последовательности их проведения.

13.3.5.4.5. Все операции каждого метода должны быть подробно изложены.

13.3.5.5. Подраздел "Вычисление результатов контроля" должен содержать (при необходимости) описание способов вычисления определяемых показателей на основании произведенного контроля.

13.3.5.5.1. Расчетные формулы для получения результата контроля должны быть даны с указанием единиц измеряемых величин.

13.3.5.5.2. Числовые значения результата контроля должны оканчиваться цифрой того же разряда, что и значение характеристики погрешности измерений.

13.3.5.6. В тех случаях, когда какой-либо метод измерений (контроля) изложен в НТД или Государственной фармакопее, в соответствующих вышеперечисленных подразделах приводят ссылку на соответствующий документ (наименование документа и дату его утверждения).

Если в этих документах отсутствуют требования, например, к средствам измерения, безопасности и пр., их необходимо изложить в соответствующих подразделах метода измерения (контроля).

13.3.5.7. Подраздел "Требования безопасности" должен соответствовать требованиям ГОСТа 1.26-77 и содержать описание специфических для данной методики правил соблюдения требований безопасности, в том числе при работе с патогенными культурами и токсическими веществами, а также перечень документов, в соответствии с которыми проводят инструктаж персонала. В этом же подразделе указывают (при необходимости) требования к квалификации лиц, допускаемых к выполнению контроля.

13.3.5.8. Методики выполнения измерений (контроля) следует аттестовать в ГИСК им.Л.А.Тарасевича.

13.3.6. В разделе "Описание" указывают внешний вид препарата или каждого ингредиента, входящего в комплекс (набор), определяемый визуально: жидкость, таблетка, порошок, пористая масса в виде таблетки и т.п.; его цвет, прозрачность, цвет и характер осадка, мутность или опалесценцию (при их наличии). Для препаратов, выпускаемых в таблетках, указывают размер таблетки, ее форму, цвет и массу; для препаратов в виде порошка - видимую структуру порошка - аморфный, кристаллический; для препаратов, вводимых через рот - запах и вкус.

При описании цвета оттенок указывают перед основным цветом. Например, "желтовато-коричневый" (коричневый цвет с незначительным желтым оттенком).

13.3.7. В разделах "Растворимость" или "Распадаемость" указывают максимально допустимое время растворения или распадаемости, применяемый растворитель, его объем и, если необходимо, условия растворения (температуру растворителя, перемешивание, встряхивание).

Примеры: "При добавлении в ампулу или флакон 0,9%-ного раствора хлорида натрия, из расчета 1 мл на 1 дозу препарата, должна образовываться в течение 2 мин гомогенная желтовато-коричневая суспензия".

Одна таблетка в 50 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия при температуре (37+1)°С при периодическом встряхивании (3-4 раза через каждый 5 мин) должна распадаться на мелкие кусочки или рыхлую массу в период от 40 до 60 мин.

Содержимое ампулы должно раствориться в течение 5 мин при внесении в нее 1 мл прилагаемого растворителя при непрерывном встряхивании.

13.3.8. В разделе "Прозрачность и цветность" указывают требования к прозрачности, цветности, наличию взвеси или осадка и методы определения данных показателей для растворенного препарата.

При отсутствии инструментальных методов оценки указывают, что определение проводят визуально в проходящем свете на темном фоне. Если в растворенном препарате допускается наличие осадка, приводят его описание.

13.3.9. В разделе "Показатель концентрации водородных ионов (рН)" указывают диапазон данного показателя или допустимые колебания значений рН для данного препарата (например, рН от 7,2 до 7,7 или 7,4+-0,2, если показатель 7,4 является оптимальным).

Если рН определяют в растворе после его дополнительного разведения, необходимо указать конечную концентрацию раствора и состав растворителя.

13.3.10. В разделе "Массовая доля влаги" приводят требования к максимально допустимой влажности (например, не более 1%) или, если это имеет существенное значение) - интервал допустимой влажности (например, от 1 до 2%).

13.3.11. В разделе "Вакуум, защитный газ, герметизация" указывают требования к вакууму, защитному газу и герметизации по РД 42-28-29-86.

13.3.12. В разделах, характеризующих биохимические и физико-химические показатели качества препарата ("Белок", "Общий азот", "Углеводы", "Липиды", "Электрофоретическая подвижность" и др.), указывают требования к количественному содержанию соответствующего вещества и метод определения его количества.

13.3.13. Раздел "Стерильность" включают только для препаратов, которые должны быть стерильны.

13.3.14. В разделе "Допустимая бактериальная (вирусная или др.) контаминация" указывают максимально допустимую контаминацию единицы объема (обычно 1 мл) или массы (1 г) сухого препарата.

При описании метода контроля контаминации указывают объем засеваемого препарата, количество засеваемых чашек, пробирок и пр., условия культивирования, условия учета результатов (по среднеарифметическому числу колоний, выросших на всех чашках, исключая чашки, на которых число колоний более чем в 2 раза отличается от количества колоний на других чашках и т.п.).

13.3.15. В разделе "Пирогенность" указывают допустимые измерения температуры у животных, метод контроля и тест-дозу вводимого препарата на 1 кг массы.

13.3.16. В разделе "Токсичность" излагают методы, позволяющие исключить наличие в препарате токсических веществ, внесенных извне.

13.3.17. В разделе "Специфическая активность, специфичность" указывают требования к специфической активности и описывают методы ее количественной оценки, определяемой ин виво или ин витро. Например, для препаратов, используемых для активной иммунизации, количество антигена в единице объема (Lf/мл, ЕС/мл), количество микробных клеток и т.д., иммуногенные свойства, оцениваемые путем иммунизации животных с последующим определением степени защищенности от соответствующего инфекционного агента и (или) уровня специфических антител; для лечебно-профилактических, диагностических сывороточных препаратов и бактериофагов - содержание специфических антител (активность фага) в единице объема, ампуле, таблетке (титр, мкг/мл и др.).

Описание методов должно включать требования к животным (масса, пол и пр.), их количество, дозы, схемы и методы введения препарата; требования к тест-культурам или тест-токсинам, их дозам; учитываемые показатели; методы расчета результатов и их статистическая обработка (при необходимости).

Для бактериологических питательных сред описывают количественные показатели, контролируемые с помощью тест-штаммов (чувствительность, эффективность, стабильность основных свойств микроорганизмов, ингибиция, дифференциация и др.) и т.п.

13.3.18. В разделе "Специфическая безвредность" указывают требования и критерии специфической безвредности; требования к животным, эмбрионам, биологическим субстратам, используемым для контроля; их количество; дозы, схемы и методы введения препарата; продолжительность наблюдения, учитываемые показатели. Описывают методы, позволяют определить полноту инактивации токсинов, бактерий, вирусов и пр., и охарактеризовать допустимую остаточную вирулентность живых вакцин.

13.3.19. В разделе "Подлинность" перечисляют требования к показателям, позволяющим идентифицировать препарат лабораторными методами.

Текст раздела "Подлинность" не должен дублировать текста раздела "Специфическая активность". При совпадении методик определения с другими разделами фармакопейной статьи объединяют.

13.3.20. В разделе "Специфические и неспецифические примеси" указывают допустимое содержание в препарате (в единице объема или в дозе) веществ, в том числе и биологической природы, которые могут в него попасть в процессе производства или образовываться при хранении, а также методы обнаружения этих примесей. Например, содержание в иммуноглобулинах других белков сыворотки, наличие в диагностических препаратах групповых микробных антигенов или антител, наличие вирусов-контаминантов биологических субстратов (клеточные культуры, сыворотки и др.), содержание овальбумина в препаратах, для изготовления которых используют яйца птиц, содержание ионов аммония в сывороточных препаратах и т.п.

В данном разделе для диагностических препаратов следует указывать только те вещества, которые при изменении их количества могут снизить специфическую активность или ухудшить другие качества препарата (срок годности, растворимость и др.).

13.3.21. В разделе "Производственные штаммы" следует кратко перечислить основные требования к применяемым штаммам и привести их антигенную структуру (при необходимости).

Наименование производственных штаммов и штаммов для контроля следует указывать на латинском языке в соответствии с международной номенклатурой. Для бактериальных штаммов см. "Одобренные списки названий бактерий" ("Информационный бюллетень", приложение третье, издание Всесоюзного микробиологического общества при АН СССР, 1982) и "Каталог штаммов Всесоюзного музея патогенных бактерий" (М., 1982, вып.1).

13.3.22. В разделе "Вещества, входящие в состав препарата" указывают полное наименование веществ, используемых для инактивации бактерий или вирусов, а также в качестве сорбента, консерванта, стабилизатора и т.п., указывая обозначения стандартов, технических условий или фармстатей, допустимые величины их содержания и, при необходимости, методы определения.

13.3.23. В разделе "Растворители и реагенты", выпускаемые в комплекте с препаратом, указывают все вспомогательные ингредиенты, вкладываемые в коробку (пачку) или входящие в состав комплекта. При отсутствии на них утвержденной НТД приводят их краткое описание, назначение, способ получения, требования к качеству и методы контроля.

Например.

1) Сыворотка диагностическая эхинококковая, агглютинирующая кроличья сухая. Получена из крови иммунизированных внутримышечно эхинококковым антигеном кроликов на 7 день после иммунизации и лиофилизирована.

Консервант - мертиолят натрия в конечном разведении 1:10000.

Пористая масса розовато-кремового цвета. Допустимое время растворения не более 5 мин в 0,5 мл дистиллированной воды при температуре (20+-2)°С. После растворения - прозрачная жидкость, не допускается наличие хлопьев. Остаточная влажность не более 3%. Определение проводят по методике... Допустимая бактериальная контаминация - не более 20 колоний при посеве 0,1 мл сыворотки на чашку Петри с мясопептонным агаром. Метод контроля изложен в разделе "Бактериальная контаминация".

В реакции латекс-агглютинации с ОСО диагностикума эхинококкового должна давать положительный результат в разделении не ниже 1:32. Метод контроля изложен в разделе "Подлинность и специфическая активность".

Назначение - положительный контроль.

2) Сыворотка нормальная кроличья, полученная из крови интактных кроликов; должна быть стерильной. Метод контроля см. раздел "Стерильность". Назначение - контрольный реагент при проведении РТГА.

3) Взвесь эритроцитов объемной концентрацией 50%, полученная из крови барана путем...

Назначение - компонент при постановке РТГА.

13.3.24. В разделе "Упаковка" указывают:

- количество препарата (в мл, г, дозах и др.) в потребительской таре (ампуле, флаконе, бутылке, банке, пакете и др.); вид, тип, вместимость потребительской тары, ее НТД, марку стекла, средства укупорки потребительской тары и ее НТД;

- количество единиц потребительской тары или упаковок с препаратом в групповой таре (коробке и пр.), тип ее или размеры, требование к материалу, из которого изготавливается групповая тара;

- перечень предметов, вкладываемых в групповую тару и требования к ним;

- единицу измерения (количество препарата, на которое установлена цена - тыс.доз, кг, тыс.компл. и пр.);

- вид, тип транспортной тары, количество единиц групповой или индивидуальной тары с препаратом и др. предметы, помещаемые в транспортную тару. Масса (брутто) полностью заполненной транспортной тары. При использовании нестандартной транспортной тары указывают ее размеры.

Для лиофилизированных препаратов указывают первоначальный объем препарата в единице потребительской тары или упаковки.

Описание упаковки комплектов производят в следующей последовательности:

- описание упаковки в потребительскую тару или упаковку каждого ингредиента (реагента) комплекта;

- состав комплекта;

- описание упаковки комплекта в групповую тару;

- единица измерения;

- описание упаковки в транспортную тару.

13.3.25. В разделе "Маркировка" приводят фразу: "Маркировка ампул (флаконов, банок и пр.), а также пачек (или коробок) - по РД 42-28-36-90, транспортной тары (ящиков) - по ГОСТу 14192-77". Приводят конкретные, предупредительные надписи, которые должны быть нанесены на флакон, коробку и транспортную тару с учетом особенностей применения, хранения и транспортирования препарата. Например, дополнительная предупредительная надпись "Биопрепараты" (на транспортную тару), "Перед употреблением взбалтывать" (на коробку, флакон).

13.3.26. В разделе "Транспортирование" следует привести, как правило, следующую фразу: "Всеми видами крытого транспорта при температуре от ... до ... °С" (указывая температуру хранения препарата). Если при транспортировании допускается нахождение препарата при иной температуре, чем при хранении, эти условия излагают дополнительно, указывая возможную продолжительность транспортирования препарата в данных условиях.

13.3.27. В разделе "Хранение" указывают условия хранения (температурный режим и допустимую относительную влажность воздуха).

При необходимости указывают дополнительные условия хранения (в запертом и опечатанном помещении; в условиях, обеспечивающих защиту от грызунов и пр.).

При хранении препарата в бытовых холодильниках температуру хранения указывают "от 2 до 8°С".

13.3.28. В разделе "Срок годности" указывают продолжительность времени, в течение которого препарат годен к применению при хранении в условиях, предусмотренных фармстатьей. Срок годности указывают в годах (если он равен или более года) или в месяцах (если он менее года).

Срок годности препарата исчисляют, как правило, с момента присвоения серии препарата контрольного номера ОБТК. При другом отсчете начала срока годности (с даты сорбции, лиофилизации) в тексте раздела приводят соответствующую запись. В этом же разделе указывают на возможность продления срока годности препарата после его переконтроля и требования к результатам последнего.

Если переконтроль проводят по всем показателям, в тексте раздела приводят соответствующую фразу.

В том случае, если переконтроль проводят по отдельным показателям, то они должны быть перечислены.

13.4. Порядок оформления фармакопейных статей и особенности изложения некоторых разделов

13.4.1. Титульный лист фармакопейной статьи является первым листом и для утверждения фармстатьи представляется в виде, выполненном типографским способом (приложения 10, 11), на листе формата А4 (210х297 мм) по ГОСТу 2.301-68.

13.4.2. Наименование препарата на титульном листе печатают строчными буквами, в промежутке, ограниченном двумя горизонтальными линиями, начиная в 45-50 мм от левого края листа.

Наименование препарата на латинском или английском языке, а также латинские наименования штаммов печатают на машинке (принтере) или выполняют, рукописно пастой черного цвета.

Между латинским (английским), русским и сокращенным наименованиями следует оставлять 2 интервала.

Способ применения в наименовании препарата необходимо указывать в случаях, если имеется аналогичный препарат с иным способом применения.

В нижней текстовой части титульного листа должно располагаться не более 7 строк текста вводной части.

13.4.3. На каждой странице, кроме первой, в верхней правой половине листа в 2-х интервалах над текстом необходимо указать обозначение фармстатьи и страницу. Например: ВФС (ФС) 42...°С (между цифрой 42 и С. следует оставить интервал в 40-50 мм для номера статьи, года утверждения).

Пример: ФС 42-116ВС-86 С.4.

Поля текстовой части статей должны быть в миллиметрах не менее: левое - 30, правое - 10, верхнее - 25 и нижнее - 20.

Текст фармстатьи необходимо печатать на качественной белой бумаге через два интервала, используя качественную копировальную бумагу (принтер), приложения и примечания в тексте через 1-1,5 интервала.

13.4.4. Фармакопейные статьи следует представлять в мягкой обложке, не переплетая.

13.4.5. Наименования единиц физических величин и их обозначения должны соответствовать требованиям ГОСТа 8.417-81 и РД 50-160-79. Иммунологические показатели должны быть выражены в единицах, принятых в издательстве "Медицина".

13.4.6. При написании физических величин следует руководствоваться следующим.

13.4.6.1. Устанавливаемые ФС нормы (показатели) качества (температура, массовая доля влажности, рН и пр.) должны быть указаны с предельными или допустимыми отклонениями от оптимальных показателей, либо указаны в виде максимальных или минимальных значений (не более, не менее). Например: рН 7,2+-0,2;(37+-1)°С; (15,0+-0,5) г или 15,0+-0,5 г (2,00+-0,05)л; не более 10%, не менее 10,0 г/л.

13.4.6.2. Если какой-либо показатель должен быть точным, его приводят без допустимых отклонений. Фактически его величина будет определяться величиной погрешности применяемого метода измерения и прибора.

Точность измерения следует обозначать числом десятичных знаков после запятой данного числового значения. В этом случае допустимое отклонение составит 5+2 единиц последнего десятичного знака. Например: величина 5,00 г препарата свидетельствует о том, что гарантирована навеска в пределах от 4,95 г до 5,05 г, т.к. 5 г препарата взвешены с погрешностью не более 0,05 г.

13.4.6.3. Если какой-либо процесс может происходить одинаково успешно в пределах разных величин или если нет необходимости точно указывать какой-либо определенный показатель, то можно показывать соответствующий показатель через тире, например: "через 4-5 мин", "со скоростью 5-10 м/с". "5000-6000 об/мин", "вместимостью 10-15 л", "5-6%", "при рН 6,8-7,6".

В обозначениях единиц точку, как знак сокращения, не ставят. Числовые значения величин и их обозначения следует помещать в одной строке (без переноса). Между последней цифрой числа и после скобок, заключающих числа, следует оставлять пробел (см. примеры, приведенные выше).

13.4.6.4. При указании положительной температуры знак "+" не пишут при указании отрицательной - пишут слово "Минус". Например: 4-5°С; минус 10-15°С; минус (20+-2)°С. Но при указании предельных противоположных величин следует писать: "от минус 20 до плюс 40°С".

13.4.6.5. При указании верхней или нижней границы какого-либо показателя указывают только один показатель. Например: "при температуре не выше 20 градусов С", "количество образцов не менее 5".

13.4.7. При первом упоминании в разделах фармакопейной статьи реактивов, химических веществ и растворов их наименование необходимо указывать также, как в НТД, в соответствии с требованиями которой их выпускают, а также квалификацию и концентрацию раствора. Например: "Кислота серная по ГОСТу 4204-77, х.ч., раствор с массовой долей 10%", "Кислота соляная по ГОСТу 3118-77, х.ч. или ч.д.а., раствор концентрации 0,01 моль/дм3 (0,01 н)".

В последующем тексте данного раздела допускается применять сокращенные наименования растворов этих веществ, например, "5 дм3 раствор серной кислоты", "раствор азотной кислоты" (если применяются растворы только одной концентрации данной кислоты).

13.4.8. При перечислении применяемых средств измерения необходимо указывать вместимость емкостей и цену делений шкалы, класс точности измерения для весов, предел и погрешность измерения температуры для термометров и т.д.

Например: "Весы лабораторные типа ВЛР-200 2-го класса точности или аналогичного типа с погрешностью не более 0,5 мг".

13.4.9. Наименование разделов необходимо начинать с абзацного отступа (через 3 пропущенных знака), печатать строчными буквами (кроме первой - прописной) и подчеркивать. Разделы нумеруют арабскими цифрами с точкой. При необходимости в каждом разделе могут быть подразделы, пункты и подпункты, цифры которых разделять точкой, например, 1.2.2.1. Содержащиеся в тексте пункта или подпункта перечисления требований, указаний, положений и пр. обозначают арабскими цифрами со скобкой, например, 1), 2),... 5) и т.д.

Текст раздела следует продолжить на той же строке, как правило, с прописной буквы без повторения названия раздела.

Примеры.

1. "Описание. Мелкодисперсный порошок кремового цвета. Гигроскопичен".

5. "Массовая доля влаги. Не более 2%. Определение проводят по ФС 42-344ВС-90".

Для тест-систем и др. препаратов, содержащих наборы реагентов, наименования разделов могут быть на отдельной строке, а на последующих строчках приводят описания или требования к каждому реагенту. Например:

1. Описание.

Конъюгат - белая или беловато-желтая аморфная масса в виде таблетки или порошка.

Концентрат ЦБР - прозрачный бесцветный раствор.

Концентрат ФСБТ - прозрачный, слегка желтоватый раствор, допускается осадок кристаллов белого цвета.

Ортофенилендиамин - плоские таблетки или порошок светлокоричневого цвета.

13.4.10. Примеры текста в разделе "Упаковка".

13.4.10.1. "По 1 мл (1 доза) в ампулах ШП-1, НС-1 по ОСТ 64-2-485-85, 10 ампул в пачке тип 1, позиция 1 по РД 42-28-36-90 из картона коробочного по ГОСТу 7933-75. В пачку вкладывают инструкцию по применению и нож ампульный по ТУ 400-6-169-85. Единица измерения - 1 л".

13.4.10.2. "По 3000 ME (1 профилактическая доза в ампулах ШПВ-6, НС-1 по ОСТ 64-2-485-85...".

13.4.10.3. "Диагностикум - no 2,5 мл во флаконах ФО-10, НС-1, по ТУ 64-2-10-87.

50%-ная взвесь формалинизированных эритроцитов - 4 мл в таком же флаконе.

Сыворотка кроличья нормальная - по 2 мл в ампулах ШП-5, НС-1 или НС-3 по ОСТ 64-2-485-85.

Сыворотка бруцеллезная - 2 мл в такой же ампуле.

Выпускаются в комплекте. Комплект состоит из 4-х флаконов с диагностикумом, 1 флакона с 50 %-ной взвесью формалинизированных эритроцитов барана, 2-х ампул с сывороткой нормальной кроличьей и 1 ампулы с сывороткой бруцеллезной агглютинирующей. Единица измерения - 1 тыс. комплектов.

Один комплект в пачке (тип II - позиция 8 по РД 42-28-36-90) или размером 130х30х75 мм из картона коробочного по ГОСТу 7933-75. В коробку вкладывают инструкцию по применению и нож ампульный по ТУ 400-6-169-85.

В ящик фанерный (деревянный) (N... по ГОСТу ...) помещают от ... до ... коробок и упаковочный лист по РД 42-78-36-90. Масса (брутто) ящика при полной загрузке ... кг".

13.4.11. После окончания текста раздела "Срок годности" на этой же странице через 4 интервала должны быть расположены подписи в следующей последовательности:

- директор организации-разработчика фармстатьи;

- основные исполнители от данной организации;

- директор(а) организаций-соисполнителей, принимавших участие в разработке фармстатьи или препарата;

- основные исполнители от данных организаций;

- директор организации-разработчика препарата (если она не является разработчиком фармстатьи) *(5);

- основные исполнители от данной организации;

- директор предприятия-изготовителя экспериментально-производственных или производственных серий препарата;

- основные исполнители от данной организации (см.п.13.1.8);

- руководитель Национального органа контроля МИБП-директор и руководитель лаборатории стандартизации НД ГИСК им.Л.А.Тарасевича или другой организации, осуществляющей контроль препарата и экспертизу НТД.

Далее следуют подписи председателя и главного ученого секретаря Фармакопейного государственного комитета.

Под каждой подписью лиц, перечисленных выше, должна быть проставлена дата подписания данным лицом фармстатьи. Подпись руководителей организации должна быть скреплена печатью учреждения.

Образец страницы с подписями представлен в приложении 12.

13.5. Порядок присвоения обозначений и регистрации ВФС и ФС

13.5.1. ВФС и ФС после утверждения регистрируют с присвоением обозначения, которое состоит из указания категории фармакопейной статьи, регистрационного номера, букв ВС и двух последних цифр года утверждения или пересмотра, отделяемых от номера знаками тире. Например: "ВФС 42-14-ВС-84", "ФС 42-ВС-86".

13.5.2. Регистрационные номера присваивают в порядке последовательной нумерации, раздельной для ВФС и ФС.

13.5.3. На титульном листе, ниже рамки с наименованием препарата, проставляют код ОКП данного препарата.

13.5.4. Обеспечение фармакопейными статьями предприятий и организаций, выпускающих и контролирующих данный препарат, производит ГИСК им.Л.А.Тарасевича в установленном порядке.

13.6. Порядок оформления изменений к фармакопейным статьям

13.6.1. Титульный лист изменения к ВФС или ФС является первым листом изменения и для утверждения его представляют в виде, выполненном типографским способом (приложение 13).

13.6.2. Наименование препарата на титульном листе печатают только на русском языке.

В нижней текстовой части титульного листа должно располагаться не более 15 строк текста изменения.

13.6.3. В графе "Старая редакция" необходимо указать наименование раздела, страницу, абзац, исключаемый или заменяемый текст абзаца.

13.6.4. В графе "Новая редакция", если изменяется текст абзаца, приводят его новый текст. Если старый текст дополняется, то указывают: "дополнить" и приводят дополнительный текст, не повторяя в этой графе текст старой редакции.

При отмене старого текста указывают: "старый текст исключить".

Порядок подписания изменения аналогичен подписанию фармстатей.

13.7 Порядок пересмотра и переутверждения фармакопейных статей

13.7.1. ФС пересматривают и переутверждают каждые 5 лет.

13.7.2. За год до окончания срока действия определенной ФС предприятия, выпускающие препарат по соответствующей ФС, направляют в организацию-разработчик ФС свои предложения для включения в пересматриваемый документ.

13.7.3. Организация-разработчик ФС должна направить проект пересматриваемой ФС (5 экз.) в ГИСК им. Л.А.Тарасевича за 6 мес. до истечения срока ее действия. В пояснительной записке к ФС должна быть приведена информация о всех изменениях, внесенных ранее или вносимых в данную редакцию предприятиями, выпускающими препарат по этой ФС.

13.7.4. Проект пересматриваемой ФС подписывают организации, первоначально освоившие выпуск препарата и представившие ФС, а также предприятия, внесшие изменения в пересматриваемую ФС.

13.7.5. После проведения научно-технической экспертизы проект пересмотренной ФС утверждают в установленном порядке и перерегистрируют, заменяя в обозначении ФС только год ее утверждения.